Właściwości farmakokinetyczne leku Zafiron

Lek Zafiron zawierający formoterol w dawce terapeutycznej od 12 do 24 mikrogramów, stosowany dwa razy na dobę, charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym. Dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych formoterolu pochodzą zarówno z badań z udziałem zdrowych ochotników po inhalacji dawek wyższych od zalecanych, jak i pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) po inhalacji dawek terapeutycznych. Istotnym wskaźnikiem oddziaływania leku na organizm jest ilość wydalanego z moczem formoterolu w postaci niezmienionej, która koreluje z danymi dotyczącymi eliminacji leku z osocza, a okresy półtrwania w fazie eliminacji obliczone dla moczu i osocza są zbliżone.¹

Wchłanianie formoterolu

Formoterol po inhalacji charakteryzuje się szybkim wchłanianiem do krwiobiegu. U zdrowych ochotników po inhalacji jednorazowej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu, substancja czynna szybko wchłaniała się do osocza, osiągając maksymalne stężenie 266 pmol/l już w ciągu 5 minut po inhalacji.²

W badaniach prowadzonych wśród pacjentów z POChP, którzy przez 12 tygodni byli leczeni fumaranem formoterolu w dawkach 12 lub 24 mikrogramów dwa razy na dobę, zaobserwowano średnie stężenia formoterolu w osoczu wynoszące od 11,5 do 25,7 pmol/l oraz 23,3 i 50,3 pmol/l, odpowiednio 10 minut, 2 godziny oraz 6 godzin po inhalacji.³

Badania dotyczące skumulowanego wydalania formoterolu i jego enancjomerów (R,R)- i (S,S)- z moczem wykazały, że stężenie substancji czynnej we krwi zwiększa się proporcjonalnie do inhalowanej dawki leku w zakresie od 12 do 96 mikrogramów.⁴

Istotne są również obserwacje dotyczące kumulacji leku podczas długotrwałego stosowania. U pacjentów z astmą, którzy przyjmowali 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez 12 tygodni, wydalanie formoterolu w postaci niezmienionej z moczem zwiększało się od 63% do 73% (porównując ostatnią dawkę z pierwszą dawką). U pacjentów z POChP obserwowano mniejszy wzrost wydalania – od 19% do 38%. Dane te wskazują na ograniczoną kumulację formoterolu w osoczu podczas wielokrotnego podawania.⁵

Podczas wielokrotnego podawania nie zaobserwowano względnie większej kumulacji jednego z enancjomerów w porównaniu do drugiego.⁶

Należy zauważyć, że podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, duża część dawki formoterolu z inhalatora zostaje połknięta, a następnie wchłonięta z przewodu pokarmowego. Badania wykazały, że po doustnym podaniu 80 mikrogramów fumaranu formoterolu znakowanego izotopowo (3H) dwóm zdrowym ochotnikom, co najmniej 65% dawki leku zostało wchłonięte.⁷

Dystrybucja formoterolu

Formoterol wiąże się z białkami osocza w zakresie od 61% do 64%, z czego 34% wiąże się z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania, co zapewnia stabilny charakter dystrybucji leku.⁸

Metabolizm formoterolu

Formoterol jest eliminowany z organizmu głównie poprzez procesy metaboliczne. Głównym szlakiem biotransformacji jest bezpośrednie sprzęganie z kwasem glukuronowym. Innym ważnym szlakiem metabolicznym jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z kwasem glukuronowym.⁹

Dodatkowe procesy metaboliczne obejmują:

• Sprzęganie formoterolu z siarczanem¹⁰
• Deformylację, po której następuje sprzęganie z siarczanem¹¹

Procesy biotransformacji formoterolu zachodzą dzięki aktywności wielu izoenzymów. Sprzęganie formoterolu z kwasem glukuronowym katalizowane jest przez izoenzymy UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 oraz 2B15, natomiast O-demetylacja przez izoenzymy CYP2D6, 2C19, 2C9 i 2A6. Taka różnorodność zaangażowanych enzymów wskazuje na niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji leków wynikających z zahamowania specyficznego izoenzymu uczestniczącego w metabolizmie formoterolu.¹²

Warto podkreślić, że formoterol w stężeniach terapeutycznych nie hamuje izoenzymów cytochromu P450, co dodatkowo zmniejsza ryzyko interakcji lekowych.¹³

Eliminacja formoterolu

Eliminacja formoterolu charakteryzuje się określonymi parametrami kinetycznymi. U pacjentów z astmą lub POChP leczonych przez 12 tygodni dawkami 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę, odpowiednio około 10% i 7% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem.¹⁴

Formoterolu enancjomery (R,R) i (S,S) są wydalane w różnych proporcjach, stanowiąc odpowiednio 40% i 60% ilości formoterolu w postaci niezmienionej w moczu. Taką proporcję obserwowano zarówno po podaniu pojedynczej dawki (12 do 120 mikrogramów) u zdrowych ochotników, jak i po podaniu jednorazowym i wielokrotnym u pacjentów z astmą.¹⁵

Całkowita eliminacja formoterolu i jego metabolitów z organizmu przebiega dwoma drogami: około ⅔ dawki doustnej wydalane jest z moczem, a ⅓ z kałem.¹⁶

Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.¹⁷ U zdrowych ochotników okres półtrwania formoterolu w fazie eliminacji z osocza po inhalacji pojedynczej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu wynosił 10 godzin. Natomiast okresy półtrwania w fazie eliminacji enancjomerów (R,R) oraz (S,S), wyliczone na podstawie wskaźników wydalania z moczem, były nieco dłuższe i wynosiły odpowiednio 13,9 oraz 12,3 godzin.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice płciowe

Badania nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce formoterolu u kobiet i mężczyzn po skorygowaniu względem masy ciała.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zaznaczyć, że właściwości farmakokinetycznych formoterolu nie badano u pacjentów w podeszłym wieku.²⁰

Dzieci

W badaniu z udziałem dzieci w wieku 5 do 12 lat chorych na astmę, przyjmujących wziewnie 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez 12 tygodni, ilość formoterolu wydalanego w postaci niezmienionej w moczu zwiększyła się znacząco – od 18% do 84% w porównaniu do ilości wydalonej po podaniu pierwszej dawki.²¹

Co istotne, kumulacja leku u dzieci nie była większa niż u pacjentów dorosłych, u których wydalanie formoterolu w postaci niezmienionej z moczem zwiększało się od 63% do 73%.²² U badanych dzieci około 6% dawki formoterolu było wydalane w postaci niezmienionej w moczu.²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Właściwości farmakokinetyczne formoterolu nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, co stanowi istotną lukę w wiedzy na temat stosowania leku w tych grupach pacjentów.²⁴