Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zafiron

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla formoterolu fumaranu, substancji czynnej leku Zafiron, dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tej substancji w obszarach mutagenności, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Dane te umożliwiają szczegółową ocenę profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Badania mutagenności

Przeprowadzone badania mutagenności dla formoterolu fumaranu charakteryzowały się szerokim zakresem doświadczalnych punktów końcowych. Kompleksowa analiza wyników wszystkich testów wykonanych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazała żadnych działań genotoksycznych badanej substancji. Brak potencjału mutagennego jest istotnym elementem oceny bezpieczeństwa formoterolu.²

Badania rakotwórczości

Długoterminowe badania trwające dwa lata, przeprowadzone na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach – zasadniczo nie wykazały działania rakotwórczego formoterolu fumaranu.³

W badaniach na myszach zaobserwowano następujące zmiany związane z podawaniem bardzo dużych dawek formoterolu:⁴

• U samców myszy – nieco większą częstość występowania łagodnych nowotworów komórek podtorebkowych nadnerczy
• W kolejnym badaniu na myszach, po zastosowaniu dużych dawek formoterolu zaobserwowano:
  • Zwiększenie częstości występowania łagodnych guzów mięśni gładkich narządów płciowych u samic
  • Zwiększenie częstości występowania guzów wątroby zarówno u samców, jak i samic

Należy podkreślić, że występowanie guzów mięśni gładkich jest znanym skutkiem stosowania dużych dawek leków pobudzających receptory β-adrenergiczne u gryzoni i stanowi specyficzną odpowiedź charakterystyczną dla tych gatunków.⁵

W badaniach na szczurach zaobserwowano:⁶

• Zwiększenie częstości występowania mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika – zjawisko to jest związane z długotrwałym podawaniem szczurom dużych dawek leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne
• Zwiększenie częstości występowania torbieli jajnika
• Większą częstość występowania łagodnych guzów warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa i/lub komórek osłonki

Warto zaznaczyć, że działanie leków pobudzających receptory β-adrenergiczne na jajniki szczurów jest zjawiskiem znanym i najprawdopodobniej specyficznym dla gryzoni.⁷

W pierwszym badaniu na szczurach odnotowano kilka innych typów nowotworów przy stosowaniu większych dawek, jednak częstość ich występowania pozostawała w granicach ustalonych w populacji kontrolnej. Co istotne, nowotwory te nie zostały zaobserwowane w badaniu, w którym stosowano mniejsze dawki formoterolu.⁸

W drugim badaniu przeprowadzonym na szczurach wykazano, że przy zastosowaniu najmniejszej dawki (przy której ekspozycja organizmu była 10-krotnie większa niż po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi), częstość występowania guzów nie była istotnie statystycznie zwiększona.⁹

Biorąc pod uwagę brak potencjalnego działania mutagennego oraz wyniki badań rakotwórczości, można wnioskować, że zastosowanie formoterolu w dawkach leczniczych nie powoduje działania rakotwórczego u ludzi.¹⁰

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Przeprowadzone badania na modelach zwierzęcych nie wykazały potencjalnego działania teratogennego formoterolu. Dodatkowo zaobserwowano, że po doustnym podaniu formoterol przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji, co stanowi istotną informację z perspektywy potencjalnego stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹¹