Właściwości farmakodynamiczne leku Yarisen

Yarisen (sodu ryzedronian) należy do grupy farmakoterapeutycznej bisfosfonianów, oznaczonej kodem ATC: M05 BA07. Jest to pirydynylobisfosfonian, który działa poprzez wiązanie się z hydroksyapatytami kości, hamując resorpcję kości przez osteoklasty. Szczególnym aspektem działania sodu ryzedronianu jest zmniejszenie obrotu metabolicznego kości przy jednoczesnym zachowaniu aktywności osteoblastów i mineralizacji kości.¹

Badania przedkliniczne

W badaniach przedklinicznych sodu ryzedronian wykazał znaczne działanie hamujące osteoklasty oraz właściwości przeciwresorpcyjne. Zaobserwowano również zależne od dawki zwiększenie masy kostnej oraz biomechanicznej wytrzymałości szkieletu.²

Markery biochemiczne przemian kości

Działanie sodu ryzedronianu zostało potwierdzone poprzez pomiar biochemicznych markerów przemian kości w badaniach farmakodynamicznych i klinicznych. U kobiet po menopauzie zmniejszenie stężenia tych markerów obserwowano już po 1 miesiącu leczenia, natomiast maksymalne działanie ujawniało się po 3-6 miesiącach.³

Badania porównawcze wykazały, że zmniejszenie stężenia biochemicznych markerów przemian kości było porównywalne po 12 miesiącach podawania dawki 35 mg raz na tydzień i dawki 5 mg na dobę.⁴

U mężczyzn z osteoporozą zmniejszenie stężenia biochemicznych markerów przemian kości zaobserwowano najwcześniej po 3 miesiącach terapii, a efekt ten utrzymywał się przez 24 miesiące.⁵

Zastosowanie kliniczne w osteoporozie

Leczenie osteoporozy pomenopauzalnej

Osteoporoza pomenopauzalna jest związana z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak: mała masa kostna, mała gęstość mineralna kości, wczesna menopauza, potwierdzone wywiadem palenie tytoniu oraz obciążenie rodzinne w wywiadzie. Kliniczną konsekwencją osteoporozy są złamania kości, a ryzyko ich wystąpienia zwiększa się wraz z liczbą występujących czynników ryzyka.⁶

W wieloośrodkowych, podwójnie ślepych badaniach trwających jeden rok, z udziałem kobiet po menopauzie z osteoporozą, wykazano że sodu ryzedronian w dawce 35 mg raz w tygodniu (n=485) był równie skuteczny jak dawka 5 mg raz na dobę (n=480), biorąc pod uwagę średnią zmian gęstości mineralnej kręgów lędźwiowych.⁷

Program badań klinicznych

Program badań klinicznych sodu ryzedronianu koncentrował się na ocenie wpływu leku podawanego jeden raz na dobę na ryzyko złamań kości stawu biodrowego i trzonów kręgów. Badania obejmowały kobiety we wczesnym i późnym okresie po menopauzie, zarówno z wcześniejszymi złamaniami, jak i bez nich. Stosowano dawki dobowe wynoszące 2,5 mg i 5 mg, a wszystkie grupy, łącznie z kontrolnymi, otrzymywały suplementację wapniem i witaminą D w przypadku niskich wyjściowych stężeń.⁸

W dwóch badaniach kontrolowanych placebo (n=3661) uczestniczyły kobiety po menopauzie, w wieku poniżej 85 lat, ze złamaniami trzonów kręgów. Sodu ryzedronian stosowany przez 3 lata w dawce 5 mg/dobę zmniejszał ryzyko nowych złamań trzonów kręgów w porównaniu z grupą kontrolną:⁹

• U kobiet z co najmniej 2 złamaniami trzonu – zmniejszenie ryzyka o 49% (odsetek nowych złamań: 18,1% w grupie leczonej vs 29,0% w grupie placebo)
• U kobiet z co najmniej 1 złamaniem trzonu – zmniejszenie ryzyka o 41% (odsetek nowych złamań: 11,3% w grupie leczonej vs 16,3% w grupie placebo)

Skuteczność leczenia była zauważalna już pod koniec pierwszego roku terapii. Wykazano również efektywność u kobiet, u których złamania trzonów kręgów wystąpiły kilkakrotnie przed rozpoczęciem leczenia. Dodatkowo, sodu ryzedronian podawany w dawce 5 mg/dobę zmniejszał roczny ubytek wzrostu pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną.¹⁰

Przeprowadzono również dwa badania kontrolowane placebo u kobiet po menopauzie w wieku powyżej 70 lat ze złamaniami lub bez złamań trzonów kręgów. Badania te obejmowały:¹¹

• Kobiety w wieku 70-79 lat, u których wskaźnik gęstości mineralnej (BMD-T-score) szyjki kości udowej był < -3 SD (wg normy producenta w oparciu o NHANES III odpowiada to -2,5 SD) i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka
• Kobiety w wieku >80 lat z co najmniej jednym nieszkieletowym czynnikiem ryzyka złamania szyjki kości udowej lub małą gęstością szyjki kości udowej

W podgrupie pacjentek ze wskaźnikiem BMD szyjki kości udowej < -2,5 SD (wg norm NHANES III) i z co najmniej jednym złamaniem trzonu kręgu przed podaniem leku, sodu ryzedronian stosowany przez 3 lata zmniejszał ryzyko złamania szyjki kości udowej o 46% w porównaniu z grupą kontrolną (odsetek złamań szyjki kości udowej w połączonych grupach dawek 2,5 mg i 5 mg wynosił 3,8%, a w grupie placebo – 7,4%).<sup data-drug="Yarisen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentek ze wskaźnikiem gęstości mineralnej BMD szyjki kości udowej 12

Z badań wynika, że u osób w bardzo podeszłym wieku (>80 lat) można oczekiwać mniejszego działania profilaktycznego. Może to być spowodowane rosnącym wraz z wiekiem znaczeniem nieszkieletowych czynników ryzyka złamania szyjki kości udowej. ^{80 lat). Może to być wynikiem rosnącego wraz z wiekiem znaczenia nieszkieletowych czynników ryzyka złamania szyjki kości udowej.”>13}

Analiza wtórnych punktów końcowych wykazała zmniejszenie ryzyka nowych złamań trzonów kręgów w grupach pacjentek:¹⁴

• Z małą gęstością mineralną kości (BMD) szyjki kości udowej i bez złamań trzonów kręgów
• Z małym wskaźnikiem gęstości mineralnej szyjki kości udowej ze złamaniami i bez złamań kręgów

Sodu ryzedronian stosowany przez 3 lata w dawce 5 mg/dobę zwiększał, w porównaniu z grupą kontrolną, gęstość mineralną kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej, krętarzu, nadgarstku oraz zapobiegał utracie masy kostnej trzonu kości promieniowej.¹⁵

W trakcie rocznej obserwacji po zakończeniu trzyletniego okresu leczenia dawką 5 mg/dobę stwierdzono szybkie odwrócenie zmniejszającego się działania leku na obrót metaboliczny kości.¹⁶

Biopsja tkanki kostnej u kobiet po menopauzie, leczonych ryzedronianem sodu w dawce 5 mg/dobę przez okres 2-3 lat, potwierdziła oczekiwane umiarkowane zmniejszenie tempa przemian kości. Kość wytworzona podczas leczenia cechowała się prawidłową strukturą beleczkową i mineralizacją. Te dane, w połączeniu ze zmniejszeniem odsetka złamań trzonów kręgów u kobiet z osteoporozą, wskazują na brak szkodliwego wpływu na jakość kości.¹⁷

Badania endoskopowe przewodu pokarmowego

Badania endoskopowe u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami przewodu pokarmowego nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia owrzodzenia żołądka, dwunastnicy czy przełyku związanego z leczeniem sodu ryzedronianem. Obserwowano jednak niezbyt często zapalenie dwunastnicy w grupie otrzymującej lek.¹⁸

Leczenie osteoporozy u mężczyzn

Skuteczność sodu ryzedronianu w dawce 35 mg raz w tygodniu wykazano w dwuletnich, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem 284 mężczyzn z osteoporozą (w wieku 36-84 lat), z których 191 otrzymywało sodu ryzedronian. Wszyscy pacjenci otrzymywali suplementację wapniem i witaminą D.¹⁹

Zwiększenie gęstości mineralnej kości (BMD) obserwowano już po 6 miesiącach leczenia. Po dwóch latach terapii dawką 35 mg tygodniowo, BMD zwiększała się w porównaniu z grupą placebo w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej, krętarzu i w całej kości udowej. W tych badaniach nie oceniano wpływu leku na zapobieganie złamaniom.²⁰

Należy podkreślić, że wpływ sodu ryzedronianu na kości (zwiększenie BMD i zmniejszenie stężenia biochemicznych markerów przemian kości) był podobny u badanych mężczyzn i kobiet.²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność ryzedronianu sodu oceniano w 3-letnim badaniu (randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych przez jeden rok z 2-letnią kontynuacją w badaniu otwartym) z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do mniej niż 16 lat z łagodną lub umiarkowaną wrodzoną łamliwością kości. Pacjenci o masie ciała 10-30 kg otrzymywali ryzedronian w określonej dawce.²²

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym wchłanianie sodu ryzedronianu następuje stosunkowo szybko (tmax ~1 godzina) i jest niezależne od dawki w badanym zakresie (badanie pojedynczych dawek 2,5-30 mg, badanie dawek wielokrotnych 2,5-5 mg dziennie i do 50 mg tygodniowo). Średnia biodostępność produktu leczniczego z tabletki wynosi 0,63% i ulega zmniejszeniu, gdy lek jest podawany z pokarmem. Biodostępność jest podobna u mężczyzn i kobiet.²³

Dystrybucja

Względna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u ludzi 6,3 l/kg mc. Sodu ryzedronian wiąże się z białkami osocza w około 24%.²⁴

Metabolizm

Nie stwierdzono układowego metabolizmu sodu ryzedronianu w badaniach.²⁵

Eliminacja

Około połowa wchłoniętej dawki wydalana jest w moczu w ciągu 24 godzin, a po podaniu dożylnym po 28 dniach w moczu wykrywa się 85% dawki. Średni klirens nerkowy wynosi 105 ml/min, a średni klirens całkowity 122 ml/min – różnica ta wynika prawdopodobnie z klirensu związanego z wchłanianiem do kości. Klirens nerkowy nie zależy od stężenia leku, a zależność pomiędzy klirensem nerkowym a klirensem kreatyniny jest liniowa.²⁶

Niewchłonięta część leku wydalana jest z kałem. Krzywa zależności stężenia od czasu po podaniu doustnym wykazuje 3 fazy eliminacji, z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 480 godzin.²⁷

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania dla tej grupy pacjentów.²⁸

Pacjenci stosujący kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ: Częstość występowania działań niepożądanych w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego u osób stosujących regularnie kwas acetylosalicylowy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (przez 3 lub więcej dni w tygodniu) i leczonych sodu ryzedronianem była podobna jak w grupie kontrolnej.²⁹

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania toksykologiczne

W badaniach toksykologicznych u szczura i psa obserwowano zależne od dawki toksyczne działanie sodu ryzedronianu na wątrobę, głównie w postaci zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz zmian histopatologicznych u szczurów. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jednak znane.³⁰

U szczura i psa otrzymujących dawki uznane za przekraczające dawki lecznicze stosowane u ludzi, wystąpiło działanie uszkadzające jądra. U gryzoni obserwowano, zależne od dawki, częste przypadki podrażnienia górnych dróg oddechowych. Podobne objawy odnotowano podczas stosowania innych bisfosfonianów.³¹

Podczas długotrwałych badań na gryzoniach obserwowano również objawy ze strony dolnych dróg oddechowych, jednak kliniczne znaczenie tego działania nie jest jasne.³²

Wpływ na rozrodczość

W badaniach wpływu na rozrodczość, przy narażeniu bliskim narażenia klinicznego, obserwowano zaburzenia kostnienia mostka i/lub czaszki płodu u szczurów oraz hipokalcemię i śmiertelność wśród samic ciężarnych w grupie oczekującej na poród.³³

Nie odnotowano dowodów działania teratogennego po dawce 3,2 mg/kg/dobę u szczurów i 10 mg/kg/dobę u królików, chociaż dostępne dane pochodzą z badań wykonanych na małej grupie królików. Większych dawek nie badano ze względu na toksyczność dla matek.³⁴

Badania genotoksyczności i rakotwórczość

Badania genotoksyczności i rakotwórczości sodu ryzedronianu nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi.³⁵