Właściwości farmakokinetyczne
Xiltess 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Charakterystykę farmakokinetyczną rywaroksabanu zawartego w preparacie Xiltess oceniono zarówno u osób dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące kluczowych parametrów farmakokinetycznych z uwzględnieniem wpływu różnych czynników na zachowanie leku w organizmie.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność jest wysoka i zależna od dawki:²

• dla dawek 2,5 mg i 10 mg – biodostępność wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania pokarmu³
• dla dawki 20 mg (Xiltess) – biodostępność na czczo wynosi 66%, a przyjęcie z posiłkiem zwiększa średnie AUC (pole pod krzywą stężenia) o 39%, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie⁴

Należy podkreślić, że tabletki 15 mg i 20 mg rywaroksabanu powinny być przyjmowane z posiłkiem, co zapewnia optymalne wchłanianie substancji czynnej.⁵

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest niemal liniowa dla dawek do około 15 mg na dobę przyjmowanych na czczo. Przy dawkach 10 mg, 15 mg i 20 mg przyjmowanych po posiłku wykazano proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się ograniczenie wchłaniania z jednoczesnym zmniejszeniem biodostępności.⁶

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁷

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie jest miejsce uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Wykazano zmniejszenie AUC i Cmax o 29% i 56% w przypadku uwalniania rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z podaniem w postaci tabletki. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu nie zaleca się podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁸

W przypadku konieczności podania leku w formie rozdrobnionej, biodostępność (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub zawiesiny wodnej podawanej przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna z całą tabletką.⁹

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

U dzieci rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub posiłku, z typową porcją płynu. Podobnie jak u dorosłych, lek jest szybko wchłaniany, niezależnie od formy podania (tabletka czy granulat do sporządzania zawiesiny doustnej).¹⁰

Nie obserwowano różnic w szybkości i stopniu wchłaniania pomiędzy tabletką a zawiesiną. Przy stosowaniu zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) zaobserwowano zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek nawet przy jednoczesnym przyjęciu z posiłkiem.¹¹

Tabletkę rywaroksabanu 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem, co jest zaleceniem zgodnym z danymi farmakokinetycznymi.¹²

Dystrybucja

U osób dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (92-95%), głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹³

W populacji pediatrycznej brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza oraz danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana na podstawie modelowania populacyjnego PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) jest zależna od masy ciała i opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 L dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁴

Metabolizm i eliminacja

U osób dorosłych metabolizm i eliminacja rywaroksabanu przebiegają następująco:¹⁵

• około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • połowa tej ilości jest wydalana przez nerki
  • druga połowa jest wydalana z kałem
• pozostała 1/3 dawki jest wydalana w niezmienionej formie przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi przy udziale enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz w mechanizmach niezależnych od cytochromu P450. Główne szlaki biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteina) oraz Bcrp (białko oporności raka piersi).¹⁶

Niezmieniony rywaroksaban jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie stwierdzono obecności głównego ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala zaklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁷

Okres półtrwania w fazie eliminacji po dożylnym podaniu dawki 1 mg wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczona szybkością wchłaniania, a okres półtrwania w fazie eliminacji waha się od 5 do 9 godzin u osób młodych i od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁸

Metabolizm i eliminacja u dzieci

Brak jest specyficznych danych dotyczących metabolizmu rywaroksabanu u dzieci. Klirens (CL) szacowany przez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależny od masy ciała i opisywany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 L/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁹

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) oszacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z wiekiem pacjenta i wynoszą:²⁰

• 4,2 h u młodzieży
• około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Wpływ płci

U osób dorosłych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy kobietami i mężczyznami.²¹

Podobnie analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej i żeńskiej.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stężenia rywaroksabanu w osoczu są większe w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.²³

Wpływ masy ciała

U osób dorosłych o skrajnych wartościach masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzono jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania. ^{120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>24}

U dzieci dawkowanie rywaroksabanu jest oparte o masę ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi ani otyłości na ekspozycję na rywaroksaban w populacji pediatrycznej.²⁵

Różnice między grupami etnicznymi

U osób dorosłych nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami pochodzącymi z różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska i chińska).²⁶

Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego spoza Japonii i Chin w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją pediatryczną.²⁷

Wpływ zaburzenia czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby i zaburzeniem jej czynności obserwowano następujące zmiany w farmakokinetyce rywaroksabanu:²⁸

• łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh): niewielkie zmiany w farmakokinetyce (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej
• umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh): znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC w porównaniu do zdrowych ochotników, przy czym AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu było 2,6-krotnie większe²⁹

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano również zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.³⁰

Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, a czas protrombinowy (PT) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci ci wykazywali zwiększoną podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT.³¹

Stosowanie produktu Xiltess 20 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh.³²

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.³³

Wpływ zaburzenia czynności nerek

U osób dorosłych zaobserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek (określonym na podstawie klirensu kreatyniny) a ekspozycją na rywaroksaban. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek stężenia leku w osoczu (wyrażone jako AUC) były zwiększone odpowiednio:³⁴

• 1,4-krotnie u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min)
• 1,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min)
• 1,6-krotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min)

Efekt farmakodynamiczny również był silniej wyrażony w tych grupach pacjentów. Zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników, a czas protrombinowy był wydłużony odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie.³⁵

Brak jest danych dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min, dlatego nie zaleca się stosowania rywaroksabanu w tej grupie pacjentów. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie przewiduje się, aby rywaroksaban był usuwany za pomocą dializy.³⁶

Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.³⁷

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/minutę/1,73 m²).³⁸

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) średnie geometryczne stężenia wynosiły:³⁹

• w okresie 2-4 godzin po podaniu (w przybliżeniu maksymalne stężenie): 215 μg/L (90% przedział predykcji: 22-535 μg/L)
• około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu minimalne stężenie): 32 μg/L (90% przedział predykcji: 6-239 μg/L)

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do obserwowanej u dorosłych z ZŻG przyjmujących 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia w przedziałach czasu między dawkami zostały podsumowane w danych tabelarycznych.⁴⁰