Właściwości farmakodynamiczne
Xiltess 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu

Rywaroksaban należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz wyraźnymi właściwościami farmakodynamicznymi, które warunkują jego skuteczność kliniczną.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, wykazującym skuteczność po podaniu doustnym. Jego działanie polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co prowadzi do przerwania wewnątrz- oraz zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. Dzięki temu mechanizmowi rywaroksaban hamuje zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Warto podkreślić, że lek nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowany czynnik II), a badania nie wykazały jego wpływu na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban występuje w sposób zależny od dawki. Ponadto lek wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. W przypadku oznaczenia z wykorzystaniem odczynnika Neoplastin obserwuje się ścisłą korelację między stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a wartością PT (współczynnik korelacji r = 0,98). Należy zaznaczyć, że zastosowanie innych odczynników może prowadzić do uzyskania odmiennych wyników. Z tego względu wartość PT powinna być podawana w sekundach, a nie w postaci Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR), który jest skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie powinien być stosowany w przypadku innych antykoagulantów, w tym rywaroksabanu.³

Wartość PT w zależności od wskazania i dawkowania

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), obejmującej zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) i zatorowość płucną (ZP), wartości PT (z użyciem odczynnika Neoplastin) dla 5/95 percentyli różnią się w zależności od dawkowania i czasu od przyjęcia leku:

• Dla dawki 15 mg dwa razy na dobę, w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalne działanie): 17-32 sekund⁴
• Dla dawki 20 mg raz na dobę, w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki: 15-30 sekund⁵
• W najniższym punkcie działania (8-16 godzin po przyjęciu) dla dawki 15 mg dwa razy na dobę: 14-24 sekund⁶
• W najniższym punkcie działania (18-30 godzin po przyjęciu) dla dawki 20 mg raz na dobę: 13-20 sekund⁷

W przypadku pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, zaobserwowano następujące wartości PT (5/95 percentyli, z użyciem odczynnika Neoplastin):

• Dla dawki 20 mg raz na dobę, w czasie 1-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalne działanie): 14-40 sekund⁸
• Dla dawki 15 mg raz na dobę (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek), w czasie 1-4 godzin po przyjęciu: 10-50 sekund⁹
• W najniższym punkcie działania (16-36 godzin po przyjęciu) dla dawki 20 mg raz na dobę: 12-26 sekund¹⁰
• W najniższym punkcie działania (16-36 godzin po przyjęciu) dla dawki 15 mg raz na dobę (pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek): 12-26 sekund¹¹

Odwracanie działania farmakodynamicznego

W badaniu farmakologicznym oceniającym możliwość odwracania farmakodynamicznego działania rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) analizowano wpływ jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• 3-czynnikowy PCC (zawierający czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut¹²
• 4-czynnikowy PCC (zawierający czynniki II, VII, IX i X) – skracał średnie wartości PT o około 3,5 sekundy¹³

Warto zauważyć, że 3-czynnikowy PCC, mimo słabszego wpływu na PT, wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z 4-czynnikowym PCC.¹⁴

Inne parametry koagulologiczne

Oprócz wpływu na PT, rywaroksaban wydłuża również inne parametry koagulologiczne w sposób zależny od dawki:

• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)¹⁵
• HepTest¹⁶

Należy jednak podkreślić, że nie zaleca się stosowania tych badań do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu.¹⁷ W codziennej praktyce klinicznej nie jest konieczne monitorowanie parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednak w przypadku wskazania klinicznego możliwe jest oznaczenie stężenia rywaroksabanu przy użyciu skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.¹⁸

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży obserwuje się ścisłą korelację między wynikami badań:

• PT (z użyciem odczynnika Neoplastin)¹⁹
• aPTT²⁰
• Test anty-Xa (z użyciem skalibrowanego testu ilościowego)²¹

a stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Korelacja między aktywnością anty-Xa a stężeniami w osoczu wykazuje charakter liniowy z nachyleniem bliskim 1, choć mogą wystąpić indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu.²²

Podczas rutynowego leczenia klinicznego rywaroksabanem u dzieci nie ma konieczności monitorowania parametrów krzepliwości. Jednakże w uzasadnionych klinicznie przypadkach możliwe jest oznaczenie stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanych testów ilościowych anty-Xa, z wynikiem wyrażonym w μg/L.²³ Stosując test anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci, należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności metody. Warto podkreślić, że nie ustalono dotychczas progowej wartości stężenia rywaroksabanu, która jednoznacznie wskazywałaby na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub brak skuteczności terapeutycznej.²⁴