Interakcje leku
Xiltess 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban podlega złożonym mechanizmom interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, które należy uwzględnić podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najważniejszych interakcji lekowych, które mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia rywaroksabanem. Należy zaznaczyć, że zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany, dlatego dla tych grup wiekowych należy brać pod uwagę dane uzyskane u osób dorosłych oraz stosować się do odpowiednich ostrzeżeń.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450, głównie przez izoenzym CYP3A4, a także jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących te szlaki metaboliczne może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.²

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp – jednoczesne stosowanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) z rywaroksabanem powoduje 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu, co skutkuje znacznym nasileniem działania przeciwkrzepliwego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Xiltess u pacjentów otrzymujących jednocześnie ogólnoustrojowe leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV.³

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i P-gp – substancje, które hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub P-gp) w mniejszym stopniu zwiększają jego stężenie w osoczu. Na przykład:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być znacząca u pacjentów wysokiego ryzyka.⁴
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp, powoduje 1,3-krotne zwiększenie średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest dodatkowo nasilony:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax

  ⁵

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4, powoduje 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,3-krotne zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Podobnie jak w przypadku klarytromycyny, interakcja ta najczęściej nie jest istotna klinicznie, ale wymaga uwagi u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.⁶
• Dronedaron – z uwagi na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania tego leku z rywaroksabanem.⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Enoksaparyna (40 mg, pojedyncza dawka) podawana jednocześnie z rywaroksabanem (10 mg, pojedyncza dawka) wykazuje addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, nie wpływając dodatkowo na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁸

Ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko krwawienia należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi.⁹

Interakcje z NLPZ i lekami przeciwpłytkowymi

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz inhibitory agregacji płytek krwi mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem:

• Naproksen (500 mg) podawany z rywaroksabanem (15 mg) nie prowadzi do klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów można obserwować bardziej nasilone działania farmakodynamiczne.¹⁰
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) stosowany jednocześnie z rywaroksabanem nie powoduje istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹¹
• Klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg dawka podtrzymująca) nie prowadzi do interakcji farmakokinetycznych z rywaroksabanem (15 mg), ale u niektórych pacjentów może powodować znaczne wydłużenie czasu krwawienia.¹²

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z NLPZ (w tym kwasem acetylosalicylowym) oraz inhibitorami agregacji płytek krwi ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.¹³

Interakcje z lekami z grupy SSRI/SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem, głównie ze względu na ich wpływ na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i klinicznie istotnych krwawień w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹⁴

Interakcje z warfaryną

Zamiana leczenia między rywaroksabanem a warfaryną wymaga szczególnej uwagi ze względu na więcej niż addytywny wpływ na parametry koagulologiczne:

• Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę powoduje zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (obserwowano indywidualne wartości INR do 12).¹⁵
• Podczas okresu zmiany leczenia, w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać badania aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, na które warfaryna nie ma wpływu. Od czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny, wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹⁶
• W celu oceny działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po przyjęciu poprzedniej dawki rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie.¹⁷

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁸

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może skutkować obniżeniem skuteczności terapeutycznej:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszy zmniejszenie działania farmakodynamicznego.¹⁹
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą również powodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu.²⁰

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z rywaroksabanem, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.²¹

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat P-gp)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i P-gp)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Warto podkreślić, że rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, w tym CYP3A4.²²

Wpływ na badania laboratoryjne

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), co jest zgodne z jego mechanizmem działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.²³

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Xiltess nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy wziąć pod uwagę potencjalne konsekwencje jednoczesnego stosowania tych substancji:

Mechanizmy potencjalnych interakcji z alkoholem mogą obejmować:

• Wpływ na metabolizm wątrobowy – przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, potencjalnie zmniejszając stężenie rywaroksabanu
• Ostre spożycie dużych ilości alkoholu może tymczasowo hamować metabolizm wielu leków, w tym potencjalnie rywaroksabanu
• Alkohol wykazuje działanie przeciwpłytkowe, co w połączeniu z działaniem przeciwkrzepliwym rywaroksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia
• Spożywanie alkoholu, szczególnie przewlekłe, może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co potencjalnie wpływa na metabolizm rywaroksabanu

Ze względu na brak konkretnych badań, z ostrożności należy rozważyć ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii rywaroksabanem, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia, takimi jak:

• Zaburzenia czynności wątroby
• Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych lub NLPZ
• Zaburzenia czynności nerek
• Podeszły wiek
• Wcześniejsze epizody krwawienia

Tabela interakcji rywaroksabanu z wybranymi lekami