Właściwości farmakokinetyczne
Vinorelbine Accord 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne winorelbiny

Winorelbina (w postaci winianu) w koncentracie do sporządzania roztworu do infuzji charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, którego parametry zostały szczegółowo ocenione we krwi pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę właściwości farmakokinetycznych obejmujących dystrybucję, metabolizm oraz eliminację tego cytostatyku.¹

Dystrybucja leku w organizmie

Winorelbina charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym, wynoszącą średnio 21,2 l●kg^-1 (zakres: 7,5-39,7 l●kg^-1). Parametr ten wskazuje na znaczną dystrybucję substancji czynnej w tkankach organizmu.²

Analizując wiązanie winorelbiny z komponentami krwi stwierdzono, że lek w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (zaledwie 13,5%). Znacznie silniejsze jest natomiast wiązanie z komórkami krwi. W obrębie frakcji komórkowej krwi aż 78% całkowitej winorelbiny związanej z komórkami krwi jest związane z płytkami krwi, a 4,8% z limfocytami.³

Szczególnie istotnym aspektem dystrybucji winorelbiny jest jej znaczny wychwyt w tkance płucnej. Na podstawie biopsji chirurgicznej płuc stwierdzono stężenie leku nawet do 300 razy wyższe niż w surowicy, co może mieć znaczenie kliniczne w kontekście leczenia nowotworów płuc. Co ważne, winorelbina nie przenika przez barierę krew-mózg, gdyż nie wykryto jej obecności w ośrodkowym układzie nerwowym.⁴

Metabolizm leku

Metabolizm winorelbiny zachodzi głównie z udziałem układu cytochromu P450. Prawie wszystkie metabolity winorelbiny są wytwarzane przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P450. Wyjątek stanowi 4-O-diacetylowinorelbina, która jest wytwarzana poprzez działanie karboksyloesteraz. Warto podkreślić, że 4-O-diacetylowinorelbina jest jedynym czynnym metabolitem winorelbiny oraz głównym metabolitem wykrywanym we krwi. W procesie biotransformacji winorelbiny nie stwierdzono powstawania koniugatów siarczanowych ani glukuronidowych.⁵

Eliminacja leku

Średni okres półtrwania winorelbiny w końcowej fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi około 40 godzin. Eliminacja z krwi charakteryzuje się wysokim klirensem, który jest zbliżony do przepływu krwi przez wątrobę i wynosi średnio 0,72 l●h^-1●kg^-1 (zakres: 0,32-1,26 l●h^-1●kg^-1).⁶

Analizując drogi eliminacji winorelbiny stwierdzono, że klirens nerkowy jest niewielki i odpowiada za usunięcie mniej niż 20% podanej dożylnie dawki, przy czym wydalaniu przez nerki podlega głównie związek macierzysty. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie przez drogi żółciowe, zarówno metabolitów jak i niezmienionej winorelbiny, która stanowi główny wykrywany związek.<sup data-drug="Vinorelbine Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens nerkowy jest niewielki (7

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niewydolności nerek na dostępność biologiczną winorelbiny. Jednakże, biorąc pod uwagę niewielki udział klirensu nerkowego w całkowitej eliminacji leku (< 20% dawki), nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka winorelbiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby była przedmiotem kilku badań klinicznych. Pierwsze z nich, przeprowadzone u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do wątroby, wykazało zmiany średniego klirensu winorelbiny jedynie w przypadkach zajęcia powyżej 75% miąższu wątroby.⁹

W kolejnym badaniu fazy I z dostosowaniem dawki, obejmującym pacjentów z nowotworami i niewydolnością wątroby, analizowano dwie grupy:

• 6 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (bilirubina ≤ 2 × GGN i aminotransferazy ≤ 5 × GGN) leczonych dawkami do 25 mg/m²
• 8 pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina > 2 × GGN i/lub aminotransferazy > 5 × GGN) leczonych dawkami do 20 mg/m²

Wyniki badania wykazały, że średni całkowity klirens winorelbiny w obu grupach pacjentów był podobny do wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Oznacza to, że farmakokinetyka winorelbiny nie ulega istotnym zmianom u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. ^{2x GGN i (lub) aminotransferazy > 5 x GGN) leczonych dawkami do 20 mg/m2. Średni całkowity klirens w tych dwóch grupach pacjentów był podobny do wartości u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Oznacza to, że farmakokinetyka winorelbiny nie zmienia się u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.”>10}

Mimo braku istotnych zmian w farmakokinetyce, jako środek ostrożności zaleca się podawanie zmniejszonej dawki 20 mg/m² oraz ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie produktu Vinorelbine Accord przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 70 lat) z niedrobnokomórkowym rakiem płuc wykazało, że wiek nie wpływa na farmakokinetykę winorelbiny. Należy jednak podkreślić, że u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na ich potencjalne osłabienie ogólne, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawki leku.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano istnienie silnej zależności między ekspozycją krwi na winorelbinę a jej efektem mielosupresyjnym, manifestującym się zmniejszeniem liczby leukocytów lub leukocytów wielojądrzastych (neutrofilów). Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż pozwala przewidywać nasilenie działań niepożądanych hematologicznych na podstawie stężenia leku we krwi.¹³