Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Vilpin Combi zawiera dwie substancje aktywne: peryndopryl tozylan oraz amlodypiny bezylan. Dane przedkliniczne dotyczące obu składników dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa produktu złożonego, które są niezbędne dla właściwej oceny klinicznej.¹

Peryndopryl – badania przedkliniczne

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu, przeprowadzonych po podaniu doustnym u szczurów i małp, głównym narządem docelowym była nerka. W badaniach tych zaobserwowano cechy odwracalnego uszkodzenia nerek. Istotne jest, że zmiany te miały charakter odwracalny, co sugeruje potencjalną regenerację tkanki nerkowej po odstawieniu leku.²

Peryndopryl – potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego peryndoprylu, zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo, nie wykazały działania mutagennego tej substancji. To wskazuje na brak ryzyka uszkodzeń materiału genetycznego przy stosowaniu tego związku.³

Peryndopryl – toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu peryndoprylu na reprodukcję przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na szczurach, myszach, królikach i małpach. W badaniach tych nie stwierdzono specyficznego potencjału embriotoksycznego ani teratogennego dla samego peryndoprylu. Należy jednak zauważyć, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako grupa farmakologiczna mogą powodować działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. Te działania niepożądane obejmują:⁴

• Zgon płodu – obserwowany u gryzoni i królików
• Wady wrodzone – szczególnie u gryzoni i królików
• Zmiany w nerkach – charakterystyczne dla tej grupy leków
• Zwiększenie umieralności około- i poporodowej

Istotną obserwacją jest fakt, że peryndopryl nie zaburzał płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów, co świadczy o braku negatywnego wpływu na funkcje rozrodcze.⁵

Peryndopryl – rakotwórczość

Przeprowadzone długoterminowe badania na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego peryndoprylu, co wskazuje na brak ryzyka onkogennego związanego ze stosowaniem tej substancji.⁶

Amlodypina – toksyczność reprodukcyjna

Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały kilka istotnych efektów przy stosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnych zalecanych dawek dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):⁷

• Opóźniony termin porodu
• Wydłużony czas trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność młodych

Amlodypina – wpływ na płodność

Przeprowadzono dwa rodzaje badań wpływu amlodypiny na płodność szczurów:

1. W pierwszym badaniu samce szczurów otrzymywały amlodypinę przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed kryciem, w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg). W tym badaniu nie zaobserwowano wpływu na płodność.⁸
2. W drugim badaniu samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.). W tym przypadku zaobserwowano następujące zmiany:⁹
   • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
   • Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
   • Zmniejszenie gęstości spermy
   • Redukcja liczby dojrzałych plemników
   • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – rakotwórczość i mutagenność

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w pokarmie w stężeniach odpowiadających następującym dawkom dobowym:¹⁰

Należy podkreślić, że największa badana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej dla ludzi wynoszącej 10 mg na dobę w przypadku myszy (w przeliczeniu na mg/kg mc.), a dla szczurów była dwukrotnie większa od tej dawki. Ponadto największa dawka była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów.¹¹

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku, zarówno na poziomie genu (mutagenność punktowa), jak i chromosomu (aberracje chromosomowe), co potwierdza brak potencjału genotoksycznego tej substancji.¹²