Właściwości farmakokinetyczne solifenacyny bursztynianu

Solifenacyna bursztynian jest substancją czynną o dobrze scharakteryzowanym profilu farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego związku, z uwzględnieniem różnic farmakokinetycznych w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu solifenacyny bursztynianu następuje jej wchłanianie z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po czasie od 4 do 12 godzin. Istotną cechą solifenacyny jest fakt, że czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) nie zależy od zastosowanej dawki. W zakresie dawek od 5 mg do 40 mg wartości Cmax oraz pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku. Całkowita dostępność biologiczna solifenacyny jest wysoka i wynosi około 90%. Warto podkreślić, że przyjmowanie posiłków nie wpływa na parametry farmakokinetyczne solifenacyny – wartości Cmax i AUC pozostają niezmienione.²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pozorna objętość dystrybucji solifenacyny wynosi około 600 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Solifenacyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 98% leku wiąże się z białkami, głównie z kwaśną α1-glikoproteiną. Ta silna interakcja z białkami może wpływać na biodostępność leku i jego interakcje z innymi substancjami.³

Metabolizm

Solifenacyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za przemiany metaboliczne jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), choć istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w biotransformacji solifenacyny. Klirens układowy leku wynosi około 9,5 l na godzinę, natomiast okres półtrwania w fazie końcowej jest relatywnie długi i mieści się w zakresie od 45 do 68 godzin.⁴

Po doustnym podaniu solifenacyny zidentyfikowano w osoczu cztery metabolity:⁵

• 4R-hydroksysolifenacyna – jedyny metabolit wykazujący aktywność farmakologiczną
• N-glukuronid – metabolit nieaktywny farmakologicznie
• N-tlenek – metabolit nieaktywny farmakologicznie
• 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny – metabolit nieaktywny farmakologicznie

Eliminacja

Badania z użyciem solifenacyny znakowanej radioizotopem 14C wykazały, że po 26 dobach od podania pojedynczej dawki 10 mg, główną drogą eliminacji leku jest wydalanie przez nerki. Około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, podczas gdy 23% zostało wydalone z kałem. Analiza składu moczu wykazała, że około 11% aktywności promieniotwórczej pochodziło z niezmienionej substancji czynnej. Pozostałe frakcje stanowiły metabolity: 18% N-tlenek, 9% 4R-hydroksy-N-tlenek oraz 8% aktywny metabolit 4R-hydroksy.⁶

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny wykazuje liniową zależność od dawki, co oznacza, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia ekspozycji na lek.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ wieku

Badania porównawcze przeprowadzone u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-80 lat) i u zdrowych osób młodych (poniżej 55 lat) wykazały, że wiek nie wpływa istotnie na ekspozycję na solifenacynę. Wartości AUC po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) były podobne w obu grupach wiekowych. Zaobserwowano jedynie nieznaczne różnice w szybkości wchłaniania – średnia wartość tmax była nieco mniejsza u osób starszych, a okres półtrwania w fazie końcowej był o około 20% dłuższy w porównaniu z osobami młodszymi. Te umiarkowane różnice nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego w zależności od wieku pacjenta.⁸

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej z pęcherzem nadreaktywnym (OAB, ang. overactive bladder) w wieku 5 lat i starszych oraz u pacjentów z dysfunkcją neurogenną pęcherza moczowego (NDO, ang. neurogenic detrusor overactivity) w wieku od 2 do 18 lat, farmakokinetyka solifenacyny po dostosowaniu dawkowania do masy ciała była podobna do obserwowanej u dorosłych. Zaobserwowano jedynie nieco krótszy czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) oraz krótszy okres półtrwania (t1/2), jednak różnice te nie były istotne klinicznie.⁹

Wpływ płci

Farmakokinetyka solifenacyny nie wykazuje zależności od płci pacjenta. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne u kobiet i mężczyzn.¹⁰

Wpływ rasy

Badania wskazują, że przynależność rasowa nie wpływa na farmakokinetykę solifenacyny. Parametry farmakokinetyczne nie różnią się istotnie między różnymi grupami etnicznymi.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Stopień niewydolności nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę solifenacyny. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartości AUC i Cmax solifenacyny nie różniły się istotnie od tych obserwowanych u zdrowych ochotników. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) stwierdzono znacząco zwiększoną ekspozycję na solifenacynę w porównaniu z grupą kontrolną:¹²

• Cmax zwiększone o około 30%
• AUC zwiększone o ponad 100%
• t1/2 wydłużony o ponad 60%

Badania wykazały istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny, co potwierdza wpływ czynności nerek na eliminację leku. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów w skali Child-Pugh) farmakokinetyka solifenacyny ulega istotnym zmianom. Chociaż wartość Cmax pozostaje niezmieniona, to obserwuje się:¹⁴

• Zwiększenie AUC o 60%
• Dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania (t1/2)

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów.¹⁵