Właściwości farmakokinetyczne
Venlafaxine Actavis 37,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Venlafaxine Actavis

Venlafaxine Actavis zawiera chlorowodorek wenlafaksyny, który występuje w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 37,5 mg, 75 mg oraz 150 mg. Substancja czynna – wenlafaksyna – podlega intensywnym procesom metabolicznym, które wpływają na jej farmakokinetykę i profil działania klinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych leku obejmujących wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację.¹

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Wenlafaksyna ulega intensywnym procesom metabolicznym, głównie przekształcana jest do aktywnego metabolitu – O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast dla ODV jest dłuższy i wynosi 11±2 godziny. Po wielokrotnym podawaniu doustnym, stężenia zarówno wenlafaksyny jak i jej aktywnego metabolitu osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni. W zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę, zarówno wenlafaksyna jak i ODV wykazują kinetykę liniową.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania – co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorbcji z przewodu pokarmowego. Całkowita biodostępność leku jest jednak znacznie niższa i wynosi 40-45%, co wynika z intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.³

W przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio po 2 i 3 godzinach od podania. Natomiast po podaniu wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (Venlafaxine Actavis), maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest później – dla wenlafaksyny po około 5,5 godzinach, a dla ODV po około 9 godzinach.⁴

Istotne jest, że przy porównaniu równoważnych dawek dobowych wenlafaksyny w postaci o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu, choć wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu ODV.⁵

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna jak i jej aktywny metabolit ODV w bardzo niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza, co stanowi istotną cechę farmakokinetyczną tego leku. Stopień wiązania z białkami dla wenlafaksyny wynosi 27%, a dla ODV – 30%, co oznacza, że większość substancji pozostaje w postaci wolnej, niezwiązanej z białkami.⁶

Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek i płynów ustrojowych.⁷

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Metabolizm leku zachodzi głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450. Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że wenlafaksyna jest metabolizowana przede wszystkim do O-demetylowenlafaksyny (ODV), głównego aktywnego metabolitu, przy udziale izoenzymu CYP2D6.⁸

Równolegle zachodzi proces powstawania ubocznego, mniej aktywnego metabolitu – N-demetylowenlafaksyny, w którym uczestniczy izoenzym CYP3A4. Istotne jest, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁹

Eliminacja

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin od przyjęcia dawki leku, około 87% wenlafaksyny jest wydalane z moczem w następujących postaciach:¹⁰

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% w postaci niesprzężonej ODV
• 26% w postaci sprzężonej ODV
• 27% w postaci innych ubocznych nieczynnych metabolitów

Średni klirens osoczowy wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/h/kg, natomiast dla ODV jest niższy i wynosi 0,4±0,2 l/h/kg.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjentów nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Oznacza to, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w zależności od wieku czy płci pacjenta, o ile nie współistnieją inne czynniki wpływające na farmakokinetykę.¹²

Osoby o szybko i powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6

Polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6 wpływa na stężenie wenlafaksyny i jej metabolitu w osoczu. U osób o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe niż u osób szybko metabolizujących ten lek. Pomimo różnic w stężeniach poszczególnych związków, całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach. W związku z tym, ten sam schemat dawkowania wenlafaksyny może być stosowany zarówno u osób o szybkim, jak i powolnym metabolizmie.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV. U osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według skali Child-Pugh) oraz z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B według skali Child-Pugh) okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV są wydłużone w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Dodatkowo po podaniu doustnym zarówno klirens wenlafaksyny jak i ODV jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji na lek i jego metabolit. Należy zaznaczyć, że istnieje duży stopień zmienności osobniczych w zakresie tych parametrów u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka wenlafaksyny i ODV ulega znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szczególnie u tych poddawanych hemodializie. U pacjentów dializowanych następujące parametry farmakokinetyczne ulegają istotnym zmianom:¹⁶

Ze względu na powyższe zmiany w farmakokinetyce, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób wymagających hemodializy konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawkowania leku Venlafaxine Actavis.¹⁷