Mechanizm działania wenlafaksyny

Wenlafaksyna (Venlafaxine Actavis) należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX16). Mechanizm przeciwdepresyjnego działania tego leku u ludzi związany jest ze wzmocnieniem aktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badania niekliniczne wykazały, że wenlafaksyna oraz jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) są inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Dodatkowo wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące wychwyt zwrotny dopaminy.¹

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit zmniejszają odpowiedź ß-adrenergiczną, co obserwuje się zarówno po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka), jak i po wielokrotnym podawaniu leku. Co istotne, wenlafaksyna i ODV wykazują bardzo podobne działanie w zakresie ich całkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników oraz wiązanie się z receptorami.²

Profil powinowactwa receptorowego

Istotnym aspektem farmakodynamiki wenlafaksyny jest fakt, że praktycznie nie wykazuje ona powinowactwa do receptorów muskarynowych, cholinergicznych, H1-histaminowych ani α-adrenergicznych w mózgu szczura, co potwierdzono w badaniach in vitro. Ta charakterystyka ma znaczenie kliniczne, gdyż aktywność farmakologiczna tych receptorów często wiąże się z działaniami niepożądanymi typowymi dla leków przeciwdepresyjnych, takimi jak działanie antycholinergiczne, efekt uspokajający czy wpływ na układ sercowo-naczyniowy.³

Należy podkreślić, że wenlafaksyna nie hamuje aktywności monoaminooksydazy (MAO), co odróżnia ją od klasycznych inhibitorów MAO. W badaniach in vitro wykazano ponadto, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych ani benzodiazepinowych.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Epizody dużej depresji

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu epizodów dużej depresji została dokładnie udokumentowana w licznych badaniach klinicznych. W przypadku formy o natychmiastowym uwalnianiu, przeprowadzono pięć randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Były to badania krótkoterminowe, trwające od 4 do 6 tygodni, w których stosowano zmienne dawki leku do 375 mg na dobę.⁵

Dla wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu (formulacja Venlafaxine Actavis) skuteczność w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych potwierdzono w dwóch kontrolowanych placebo badaniach krótkoterminowych, trwających 8 lub 12 tygodni. W badaniach tych stosowano zmienne dawki w zakresie od 75 do 225 mg na dobę.⁶

Efektywność długoterminową oceniano w badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy pozytywnie zareagowali na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach 75, 150 lub 225 mg) w 8-tygodniowym badaniu otwartym. Następnie pacjentów zrandomizowano do grup kontynuujących przyjmowanie tej samej dawki wenlafaksyny lub placebo przez okres do 26 tygodni. Badanie to miało na celu ocenę skuteczności wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych.⁷

Ponadto, w innym długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, trwającym 12 miesięcy, wykazano skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych. W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci ambulatoryjni z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi, którzy pozytywnie zareagowali podczas ostatniego epizodu depresji na leczenie wenlafaksyną w dawkach 100-200 mg na dobę, stosowaną według schematu dwa razy na dobę.⁸

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność wenlafaksyny w formie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w terapii uogólnionych zaburzeń lękowych została potwierdzona w kilku ważnych badaniach klinicznych:

• dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę)
• jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę)
• jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5 mg, 75 mg i 150 mg na dobę)

Wszystkie badania przeprowadzono u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych. Należy zwrócić uwagę, że choć istnieją dowody wskazujące na przewagę najmniejszej dawki 37,5 mg na dobę nad placebo, dawka ta nie zawsze wykazywała skuteczność porównywalną z efektywnością wyższych dawek leku.⁹

Fobia społeczna

W leczeniu fobii społecznej skuteczność wenlafaksyny w formie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wykazano w czterech 12-tygodniowych, wieloośrodkowych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek. Dodatkowo przeprowadzono jedno 6-miesięczne, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek. We wszystkich tych badaniach brali udział dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy otrzymywali wenlafaksynę w dawkach od 75 do 225 mg na dobę.¹⁰

Interesującym wynikiem z badania 6-miesięcznego było wykazanie braku dodatkowych korzyści terapeutycznych przy stosowaniu dawek z zakresu 150-225 mg na dobę w porównaniu z niższą dawką 75 mg na dobę.¹¹

Napady paniki

W terapii napadów paniki skuteczność wenlafaksyny w formie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu potwierdzono w dwóch 12-tygodniowych, wieloośrodkowych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą. Uczestnikami byli dorośli pacjenci ambulatoryjni z napadami lęku, zarówno z towarzyszącą agorafobią, jak i bez niej. Schemat dawkowania w tych badaniach był następujący: dawka początkowa wynosiła 37,5 mg na dobę i była stosowana przez 7 dni, a następnie pacjenci otrzymywali stałe dawki – od 75 do 150 mg na dobę w jednym badaniu oraz od 75 do 225 mg na dobę w drugim badaniu.¹²

Długoterminowa skuteczność, bezpieczeństwo stosowania oraz zdolność do zapobiegania nawrotom zostały potwierdzone w dodatkowym długoterminowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Badanie to przeprowadzono u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy wcześniej pozytywnie zareagowali na leczenie w fazie otwartej. Pacjenci ci kontynuowali przyjmowanie tych samych dawek wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu, które stosowali na zakończenie fazy otwartej (75, 150 lub 225 mg).¹³

Elektrofizjologia serca

Wpływ wenlafaksyny na elektrofizjologię serca, a szczególnie na odstęp QTc, został zbadany w szczegółowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Wykazano, że nawet przy stosowaniu ponadterapeutycznej dawki dobowej 450 mg (podawanej w schemacie 225 mg dwa razy na dobę), wenlafaksyna nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT.¹⁴

Należy jednak zaznaczyć, że w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QTc i/lub częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (TdP) oraz arytmii komorowej. Zdarzenia te obserwowano zwłaszcza po przedawkowaniu lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc/TdP, co podkreśla konieczność zachowania szczególnej ostrożności w takich sytuacjach klinicznych.¹⁵