Właściwości farmakokinetyczne
Velaxin ER 37,5 mg 37,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna leku Velaxin ER, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które warunkują jej działanie terapeutyczne. Lek podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5 ± 2 godziny, natomiast jej aktywnego metabolitu ODV – 11 ± 2 godziny. Zarówno wenlafaksyna, jak i ODV osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni regularnego, doustnego stosowania. Ważną cechą farmakokinetyczną wenlafaksyny i ODV jest wykazywanie kinetyki liniowej w zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę.¹

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania po podaniu doustnym – przynajmniej 92% pojedynczej dawki w postaci o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji. Całkowita biodostępność substancji czynnej mieści się w zakresie 40-45%, co jest zależne od metabolizmu ogólnoustrojowego. Po podaniu wenlafaksyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu obserwuje się odpowiednio po 2 i 3 godzinach. W przypadku formulacji o przedłużonym uwalnianiu (Velaxin ER), maksymalne stężenia w osoczu występują znacznie później – po około 5,5 godzinach dla wenlafaksyny i 9 godzinach dla ODV. Istotne jest, że pomimo wolniejszego wchłaniania z postaci o przedłużonym uwalnianiu, całkowity stopień absorpcji pozostaje taki sam jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Co ważne z praktycznego punktu widzenia, spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu.²

Dystrybucja

W zakresie stężeń terapeutycznych wenlafaksyna i ODV charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4 ± 1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach organizmu.³

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że główny szlak metaboliczny obejmuje przekształcenie wenlafaksyny do aktywnego metabolitu ODV, które zachodzi przy udziale enzymu CYP2D6 układu cytochromu P450. Równolegle zachodzi proces metabolizmu do mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny przy udziale izoenzymu CYP3A4. Warto zaznaczyć, że sama wenlafaksyna stanowi słaby inhibitor CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 oraz CYP3A4.⁴

Eliminacja

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Około 87% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, przy czym w następującym rozkładzie: 5% jako wenlafaksyna w postaci niezmienionej, 29% jako niesprzężona ODV, 26% jako sprzężona ODV oraz 27% w formie innych, pobocznych, nieaktywnych metabolitów. Średni klirens osoczowy wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 1,3 ± 0,6 l/h/kg, natomiast klirens ODV wynosi 0,4 ± 0,2 l/h/kg.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Zarówno wiek, jak i płeć pacjenta nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od tych czynników.⁶

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Polimorfizm genetyczny enzymu CYP2D6 prowadzi do zróżnicowania farmakokinetyki wenlafaksyny w populacji. U osób z wolnym metabolizmem z udziałem CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu w porównaniu do osób o intensywnym metabolizmie. Jednak całkowite wartości AUC (powierzchni pod krzywą stężenia) dla sumy wenlafaksyny i ODV są podobne w obu grupach metabolicznych, co uzasadnia stosowanie takiego samego schematu dawkowania niezależnie od fenotypu metabolicznego CYP2D6.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka wenlafaksyny ulega wyraźnym zmianom. U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu doustnym następuje zmniejszenie klirensu obu substancji. Należy podkreślić, że w tej grupie pacjentów występuje duża zmienność osobnicza parametrów farmakokinetycznych. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie chorych.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny ulegają istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji ulega wydłużeniu o około 180%, a klirens zmniejsza się o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Podobne zmiany obserwuje się w przypadku ODV, którego okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się o około 142%, a klirens zmniejsza o około 56%. Te zmiany farmakokinetyczne wymagają dostosowania dawkowania zarówno u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak i u pacjentów wymagających hemodializy.⁹