Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ursofalk 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ursofalk (kwasu ursodeoksycholowego)

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kwasu ursodeoksycholowego (UDCA) zostały uzyskane na podstawie szeregu badań obejmujących toksyczność ostrą, toksyczność przewlekłą, działanie karcinogenne i mutagenne oraz wpływ na rozrodczość i rozwój pourodzeniowy. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku Ursofalk.¹

Toksyczność ostra

Przeprowadzone na zwierzętach badania dotyczące toksyczności ostrej kwasu ursodeoksycholowego nie wykazały działania toksycznego. Brak oznak toksyczności ostrej świadczy o wysokim profilu bezpieczeństwa substancji czynnej w przypadku jednorazowego podania dużych dawek.²

Toksyczność przewlekła

Badania długoterminowe nad toksycznością przewlekłą, przeprowadzone na modelach małpich, ujawniły potencjalne działanie hepatotoksyczne kwasu ursodeoksycholowego przy zastosowaniu dużych dawek. Hepatotoksyczność manifestowała się zarówno zmianami czynnościowymi, jak i morfologicznymi w obrębie wątroby. Wśród zmian czynnościowych zaobserwowano zmiany aktywności enzymów wątrobowych, natomiast zmiany morfologiczne obejmowały:³

• Proliferację przewodów żółciowych – nadmierne namnażanie się komórek tworzących drogi żółciowe
• Ogniskowe zapalenie wrotne – miejscowe stany zapalne w okolicy przestrzeni wrotnych wątroby
• Martwicę komórek wątrobowych – śmierć hepatocytów

Istotne jest, że zaobserwowane działanie toksyczne najprawdopodobniej związane jest z obecnością kwasu litocholowego, który jest metabolitem kwasu ursodeoksycholowego. Kwas litocholowy u małp, w przeciwieństwie do organizmu ludzkiego, nie ulega detoksykacji. Doświadczenie kliniczne potwierdza, że te wyniki nie mają istotnego znaczenia w terapii ludzi, ze względu na różnice w metabolizmie i detoksykacji kwasu litocholowego u ludzi.⁴

Działanie rakotwórcze i mutagenne

Długoterminowe badania przeprowadzone na modelach gryzoni (myszy i szczury) nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie kwasu ursodeoksycholowego. Wielopokoleniowe obserwacje nie wykazały zwiększonej częstości występowania nowotworów u zwierząt otrzymujących UDCA.⁵

Podobnie, badania genotoksyczności kwasu ursodeoksycholowego, przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro (na hodowlach komórkowych), jak i in vivo (na organizmach żywych), dały wyniki negatywne. Oznacza to, że UDCA nie wykazuje potencjału do wywoływania mutacji genetycznych ani uszkodzeń chromosomów.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój pourodzeniowy

Badania oceniające wpływ kwasu ursodeoksycholowego na rozrodczość i rozwój płodowy wykazały:⁷

• U szczurów – nieprawidłowości dotyczące budowy ogona obserwowano jedynie przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek, wynoszących 2000 mg kwasu ursodeoksycholowego na kg masy ciała. Takie dawki znacznie przekraczają dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.
• U królików – nie stwierdzono toksycznego działania na płód, jednak wykazano efekt embriotoksyczny przy dawce 100 mg kwasu ursodeoksycholowego na kg masy ciała.

Ważne jest podkreślenie, że kwas ursodeoksycholowy nie wywierał wpływu na płodność szczurów oraz nie upośledzał rozwoju potomstwa w okresie okołoporodowym i poporodowym. Badania te sugerują, że przy dawkach terapeutycznych UDCA wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa w kontekście wpływu na rozrodczość i rozwój pourodzeniowy.⁸

Znaczenie wyników badań przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Wyniki badań przedklinicznych wskazują na dobry profil bezpieczeństwa kwasu ursodeoksycholowego w dawkach terapeutycznych. Potencjalne działania toksyczne obserwowane u zwierząt doświadczalnych występowały głównie przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek, znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej. Dodatkowo, różnice w metabolizmie UDCA między organizmem ludzkim a niektórymi modelami zwierzęcymi (np. małpami) sprawiają, że obserwacje dotyczące hepatotoksyczności mają ograniczone znaczenie kliniczne dla pacjentów leczonych kwasem ursodeoksycholowym.⁹