Właściwości farmakodynamiczne

Trimesolphar należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, w szczególności do połączeń sulfonamidów z trimetoprimem lub jego pochodnymi. Produkt sklasyfikowany jest kodem ATC: J01EE01, co wskazuje na jego przynależność do grupy terapeutycznej sulfonamidów w połączeniu z trimetoprimem.¹

Mechanizm działania

Trimesolphar zawiera kotrimoksazol – połączenie dwóch substancji czynnych o komplementarnym działaniu przeciwbakteryjnym: sulfametoksazolu i trimetoprimu. Mechanizm działania tego połączenia opiera się na sekwencyjnym blokowaniu dwóch kluczowych etapów biosyntezy kwasów nukleinowych w komórkach bakteryjnych.²

Sulfametoksazol wykazuje działanie bakteriostatyczne poprzez konkurencyjny antagonizm z kwasem para-aminobenzoesowym (PABA), skutecznie hamując syntezę kwasu foliowego w komórce bakteryjnej. Z kolei trimetoprim działa poprzez wiązanie się i odwracalne hamowanie bakteryjnej reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR), blokując wytwarzanie tetrahydrofolianu. W odpowiednich warunkach trimetoprim może wykazywać działanie bakteriobójcze. Takie dwuetapowe blokowanie szlaku metabolicznego prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności obu składników, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro.³

Istotną cechą farmakokinetyczną trimetoprimu jest jego selektywność wobec enzymu bakteryjnego. Powinowactwo trimetoprimu do reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR) ssaków jest około 50 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego, co zapewnia wysoki indeks terapeutyczny przy stosowaniu u ludzi. Trimetoprim wiąże się również z plazmidowym enzymem DHFR, jednak z mniejszym powinowactwem niż z enzymem bakteryjnym.⁴

Mechanizm oporności

Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się znacznie wolniej na skojarzenie sulfametoksazolu i trimetoprimu niż na każdy z tych składników stosowany oddzielnie, co stanowi istotną korzyść terapeutyczną tego połączenia.⁵

Oporność bakterii na sulfametoksazol może rozwijać się poprzez różne mechanizmy:⁶

• Mutacje bakteryjne powodujące zwiększenie stężenia kwasu para-aminobenzoesowego (PABA), co utrudnia konkurencyjne działanie sulfametoksazolu i zmniejsza jego efekt hamujący na syntetazę dihydropterynianową⁷
• Oporność przenoszona plazmidowo – wynikająca z wytwarzania zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej, który charakteryzuje się zmniejszonym powinowactwem do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu dzikiego⁸

Oporność na trimetoprim jest najczęściej związana z mechanizmem przenoszonym za pośrednictwem plazmidu. Polega on na wytwarzaniu zmienionej reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR), która wykazuje zmniejszone powinowactwo do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu dzikiego.⁹

Należy podkreślić, że wiele bakterii chorobotwórczych wykazuje wrażliwość in vitro na kombinację trimetoprimu i sulfametoksazolu w stężeniach znacznie niższych od tych, które są osiągane we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu preparatu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednakże, zgodnie z ogólnymi zasadami farmakoterapii, działanie in vitro nie zawsze przekłada się bezpośrednio na skuteczność kliniczną. Istotnym czynnikiem wpływającym na wiarygodność testów wrażliwości jest zastosowanie odpowiedniego podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy.¹⁰

Wartości graniczne wg EUCAST

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił wartości graniczne dla interpretacji wyników oznaczania wrażliwości in vitro dla trimetoprimu z sulfametoksazolem (w stosunku 1:19), wyrażone jako stężenie trimetoprimu.¹¹

* Wartości graniczne wg CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), ponieważ aktualnie nie są dla tych bakterii dostępne wartości graniczne wg EUCAST.¹²

Aktywność trimetoprimu i jego kombinacji z sulfametoksazolem wobec enterokoków jest niepewna, co utrudnia przewidywanie efektów klinicznych. Wartość ECOFF służąca do podziału szczepów na typ dziki i „nie-dziki” zarówno dla E. faecalis, jak i E. faecium wynosi 1 mg/l. Odpowiadająca jej średnica strefy zahamowania wzrostu w metodzie dyfuzyjno-krążkowej wynosi 21 mm dla trimetoprimu i 23 mm dla trimetoprimu z sulfametoksazolem.¹³

Zakres działania przeciwbakteryjnego

Należy zaznaczyć, że rozpowszechnienie oporności bakterii na kotrimoksazol może się różnić w zależności od regionu geograficznego i zmienia się w czasie dla poszczególnych gatunków drobnoustrojów. Dlatego przy planowaniu terapii, szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń, zaleca się uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności. W sytuacjach wątpliwych co do przydatności leku w leczeniu określonych infekcji, wskazana jest konsultacja z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.¹⁴

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów w zależności od ich wrażliwości na trimetoprim z sulfametoksazolem:¹⁵

Gatunki zwykle wrażliwe

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Staphylococcus aureus – gronkowiec złocisty, powszechny patogen powodujący zakażenia skóry, tkanek miękkich i układowe
  • Staphylococcus saprophyticus – gronkowiec saprofilny, często wywołujący zakażenia układu moczowego
  • Streptococcus pyogenes – paciorkowiec ropotwórczy, odpowiedzialny za zakażenia gardła, skóry i tkanek miękkich
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Enterobacter cloacae – enteroobakteria często związana z zakażeniami szpitalnymi
  • Haemophilus influenzae – pałeczka hemofilna wywołująca zakażenia dróg oddechowych
  • Klebsiella oxytoca – pałeczka z rodziny Enterobacteriaceae, powodująca zakażenia układu moczowego i oddechowego
  • Moraxella catarrhalis – patogen układu oddechowego
  • Salmonella spp. – pałeczki wywołujące zakażenia pokarmowe i ogólnoustrojowe
  • Stenotrophomonas maltophilia – oportunistyczny patogen szpitalny
  • Yersinia spp. – rodzaj bakterii obejmujący patogeny układu pokarmowego

¹⁶

Gatunki, wśród których może wystąpić oporność nabyta

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Nocardia spp. – bakterie powodujące zakażenia płuc i układu nerwowego
  • Staphylococcus epidermidis – gronkowiec skórny, często izolowany z zakażeń szpitalnych i związanych z biomateriałami
  • Streptococcus pneumoniae – pneumokok, powodujący zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenie ucha środkowego
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Citrobacter spp. – enteroobakterie powodujące zakażenia układu moczowego i zakażenia oportunistyczne
  • Enterobacter aerogenes – oportunistyczna patogen z rodziny Enterobacteriaceae
  • Escherichia coli – powszechna pałeczka odpowiedzialna za zakażenia układu moczowego, pokarmowego i inne
  • Klebsiella pneumoniae – patogen dróg oddechowych i układu moczowego
  • Proteus mirabilis i Proteus vulgaris – pałeczki wywołujące zakażenia układu moczowego
  • Providencia spp. – bakterie odpowiedzialne za zakażenia szpitalne
  • Serratia marcescens – patogen oportunistyczny często izolowany w środowisku szpitalnym

¹⁷

Gatunki naturalnie oporne

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Pseudomonas aeruginosa – pałeczka ropy błękitnej, powszechny patogen szpitalny wykazujący naturalną oporność na kotrimoksazol
  • Shigella spp. – bakterie powodujące czerwonkę bakteryjną
  • Vibrio cholerae – czynnik etiologiczny cholery

¹⁸

Inne drobnoustroje i uwagi dotyczące wrażliwości

Wiele szczepów Bacteroides fragilis wykazuje wrażliwość na kotrimoksazol. Niektóre szczepy Campylobacter fetus subsp. jejuni oraz chlamydie są wrażliwe, jednak bez potwierdzonej synergii działania obu składników. Niektóre prątki niegruźlicze wykazują wrażliwość na sulfametoksazol, ale nie reagują na trimetoprim.

Należy podkreślić, że mykoplazmy, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium tuberculosis i Treponema pallidum nie są wrażliwe na działanie trimetoprimu z sulfametoksazolem, co stanowi istotne ograniczenie w zastosowaniu tego leku w zakażeniach wywołanych przez te drobnoustroje.¹⁹

Dla uzyskania wiarygodnych wyników badań wrażliwości bakterii na kotrimoksazol konieczne jest używanie zalecanych podłoży mikrobiologicznych, które są wolne od substancji hamujących, zwłaszcza tymidyny i tyminy, mogących zaburzać wyniki testów wrażliwości.²⁰