Właściwości farmakokinetyczne
Treprostinil Reddy 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne treprostynilu

Treprostinil wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się osiąganiem stanu stacjonarnego w czasie 15-18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji. W stanie stacjonarnym stężenie treprostynilu w osoczu wykazuje proporcjonalność do dawki w zakresie szybkości infuzji od 2,5 ng/kg/min do 125 ng/kg/min.¹

Biodostępność i dystrybucja

Wykazano biorównoważność pomiędzy ciągłą infuzją podskórną a ciągłą infuzją dożylną przy zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min. Średnia objętość dystrybucji treprostynilu mieści się w zakresie od 1,11 l/kg do 1,22 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach.²

Okres półtrwania i klirens

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji podczas podskórnego podawania treprostynilu wykazuje zależność od czasu trwania infuzji i wynosi:

• 1,32-1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin
• 4,61 godziny po infuzjach trwających 72 godziny
• 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie

³

Klirens osoczowy treprostynilu wynosi od 586,2 ml/kg/h do 646,9 ml/kg/h. U pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m² pc.) obserwuje się zmniejszony klirens osoczowy. ^{30 kg/m² pc.).”>4}

Dobowe wahania stężeń

W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników prowadzonym przez siedem dni, przy dawkach treprostynilu od 2,5 do 15 ng/kg mc./min podawanych w infuzji podskórnej, zaobserwowano charakterystyczny wzór dobowych wahań stężeń. Stwierdzono dwukrotne stężenia największe (o godzinie 1 i 10) oraz dwukrotnie punkty mniejsze (o godzinie 7 i 16). Stężenia maksymalne przekraczały stężenia minimalne o około 20-30%.⁵

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm treprostynilu zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP2C8 cytochromu P450. Badania z użyciem radioaktywnego znakowania [14C] treprostynilu wykazały, że lek jest głównie eliminowany z moczem (78,6%) oraz w mniejszym stopniu z kałem (13,4%) w okresie 224 godzin po podaniu.⁶

W moczu zidentyfikowano pięć głównych metabolitów, stanowiących łącznie 64,4% podanej dawki, z poszczególnymi metabolitami występującymi w zakresie od 10,2% do 15,5%:

• Trzy metabolity będące produktami utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego
• Jeden metabolit w postaci glukuronidu treprostynilu
• Jeden niezidentyfikowany metabolit

W niezmienionej postaci w moczu odzyskano jedynie 3,7% dawki.⁷

Interakcje lekowe

Badania in vitro nie wykazały istotnego hamującego działania treprostynilu w stosunku do wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A. Ponadto, podawanie treprostynilu nie wpływało na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu P450 ani na działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A.⁸

Przeprowadzone badania interakcji lekowych z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. W przypadku warfaryny nie zaobserwowano również istotnych interakcji farmakodynamicznych ani farmakokinetycznych z treprostynilem.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce treprostynilu:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n=4), AUC 0-24 h treprostynilu podawanego podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut było zwiększone o 260% w porównaniu do osób zdrowych
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n=5), AUC 0-24 h było zwiększone o 510% w porównaniu do osób zdrowych

Klirens treprostynilu u pacjentów z niewydolnością wątroby był zmniejszony nawet o 80% w porównaniu do zdrowych osób dorosłych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy (n=8), podanie doustne pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu przed i po dializie nie powodowało znaczących zmian w wartości AUC0-inf w porównaniu do zdrowych ochotników. Oznacza to, że ciężka niewydolność nerek z koniecznością dializoterapii nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu.¹¹