Właściwości farmakodynamiczne

Treprostynil należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny i klasyfikowany jest pod kodem ATC: B01AC21. Lek ten stanowi analog prostacykliny, wykazujący działanie rozszerzające naczynia krwionośne oraz hamujące agregację płytek krwi.¹

Mechanizm działania

Treprostynil charakteryzuje się dwukierunkowym działaniem naczyniowym. Powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych zarówno w krążeniu płucnym, jak i w dużym krążeniu tętniczym. Dodatkowo, lek ten wykazuje właściwości antyagregacyjne, zmniejszając agregację płytek krwi.²

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że efekt rozszerzający naczynia prowadzi do zmniejszenia prawego i lewego obciążenia następczego serca. Jednocześnie treprostynil zwiększa pojemność minutową oraz pojemność wyrzutową serca. Warto odnotować, że wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca u zwierząt jest zależny od stosowanej dawki. Istotne jest, że nie zaobserwowano znaczącego wpływu tego leku na przewodzenie sercowe.³

Skuteczność kliniczna u dorosłych z nadciśnieniem płucnym

Ocena skuteczności klinicznej treprostynilu opiera się na dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z podwójnie ślepą próbą, porównujących lek z placebo. W badaniach tych treprostynil podawano w formie ciągłej infuzji podskórnej pacjentom ze stabilnym nadciśnieniem płucnym.⁴

Populacja badana

Łącznie w badaniach wzięło udział 469 dorosłych pacjentów, których można podzielić na następujące grupy:⁵

• 270 pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (grupa treprostynilu: 134 pacjentów; grupa placebo: 136 pacjentów)
• 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, głównie twardziny (grupa treprostynilu: 41 pacjentów; grupa placebo: 49 pacjentów)
• 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (grupa treprostynilu: 58 pacjentów; grupa placebo: 51 pacjentów)⁶

Metodologia i dawkowanie

Przed rozpoczęciem badań średni dystans w 6-minutowym teście marszu wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej oraz 327 metrów ± 6 w grupie placebo.⁷

W trakcie badania dawki były stopniowo zwiększane, uwzględniając zarówno objawy nadciśnienia płucnego, jak i tolerancję kliniczną pacjentów. Po 12 tygodniach średnia dawka osiągnęła poziom 9,3 ng/kg mc./min w grupie treprostynilu oraz 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo.⁸

Wyniki leczenia

Test 6-minutowego marszu

Po 12 tygodniach leczenia zaobserwowano następujące zmiany w dystansie 6-minutowego testu marszu w porównaniu do wartości wyjściowych:⁹

• W grupie treprostynilu: -2 metry ± 6,61 m
• W grupie placebo: -21,8 metrów ± 6,18 m

Wyniki te wskazują na średnią przewagę leczenia treprostynilem o 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji obu badań.¹⁰

Parametry hemodynamiczne

Ocena parametrów hemodynamicznych po 12 tygodniach terapii wykazała korzystne zmiany w grupie otrzymującej treprostynil w porównaniu do placebo. Zaobserwowano poprawę w zakresie następujących wskaźników:¹¹

• PAPm (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej)
• RAP (ciśnienie w prawym przedsionku)
• PVR (naczyniowy opór płucny)
• CI (wskaźnik sercowy)
• SvO2 (wskaźnik żylnego nasycenia tlenem)

Objawy kliniczne

Statystycznie istotną poprawę (p < 0,0001) zaobserwowano w zakresie oznak i objawów nadciśnienia płucnego, takich jak:<sup data-drug="Treprostinil Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p 12

• Omdlenia
• Zawroty głowy
• Ból w klatce piersiowej
• Zmęczenie
• Duszność

Dodatkowo, u pacjentów leczonych treprostynilem stwierdzono poprawę współczynnika duszności-zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score) po 12 tygodniach terapii (p < 0,0001).<sup data-drug="Treprostinil Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności – zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p13

Analiza połączonych kryteriów

Przeprowadzono analizę połączonych kryteriów obejmujących:¹⁴

• Poprawę wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu) o co najmniej 10% po 12 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi
• Poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach
• Brak pogorszenia nadciśnienia płucnego
• Brak doniesień o zgonie przed 12 tygodniem

Wyniki tej analizy dla łącznej populacji obu badań wskazały, że odsetek pacjentów reagujących na treprostynil wyniósł 15,9% (37/233), podczas gdy w grupie placebo było to zaledwie 3,4% (8/236).¹⁵

Analiza podgrup

Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotną przewagę treprostynilu nad placebo w 6-minutowym teście marszu w podgrupie pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043). Nie stwierdzono natomiast statystycznie istotnej różnicy dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii.¹⁶

Ograniczenia danych

Efekty obserwowane w podstawowym punkcie końcowym (zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) były mniejsze niż w przypadku prowadzonych wcześniej badań kontrolnych dotyczących leków zawierających bozentan, iloprost i epoprostenol.¹⁷

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną treprostynilu z epoprostenolem.¹⁸ Brak również danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP).¹⁹

Stosowanie u dzieci

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania treprostynilu u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP).²⁰