Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Trelema, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe) i posiada kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej ATC: N03AX18. Lakozamid stanowi aminokwas funkcjonalizowany o wzorze chemicznym R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid, który wykazuje złożony mechanizm działania przeciwpadaczkowego.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu u ludzi nie został jeszcze w pełni poznany. Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone in vitro wykazały, że lakozamid działa poprzez wybiórczą intensyfikację procesu powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten mechanizm prowadzi do stabilizacji błon komórkowych neuronów, które wykazują nadmierną pobudliwość, co w konsekwencji hamuje rozwój napadów padaczkowych.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach nieklinicznych lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych oraz w modelach opóźnionego rozwoju procesu rozniecenia (kindlingu). Istotną obserwacją jest fakt, że lakozamid stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna, wykazuje synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe. Oznacza to, że skuteczność terapeutyczna lakozamidu może być szczególnie korzystna w terapii skojarzonej.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Napady częściowe u dorosłych

Skuteczność kliniczna lakozamidu w leczeniu napadów częściowych została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, obejmujących zarówno monoterapię, jak i leczenie wspomagające. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań.⁴

Monoterapia u dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w randomizowanym badaniu porównawczym z karbamazepiną CR, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority). Badanie przeprowadzono na grupie 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką, u których występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach.⁵

Dawkowanie w badaniu było zależne od odpowiedzi klinicznej pacjentów i mieściło się w zakresie 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Leczenie mogło trwać do 121 tygodni, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie.⁶

Analiza wyników z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Dla dłuższego, 12-miesięcznego okresu obserwacji, częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła odpowiednio 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁷

Szczególnie istotne są wyniki skuteczności lakozamidu u pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat). W tej grupie obejmującej 62 pacjentów leczonych lakozamidem oraz 57 pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR, częstość uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W populacji osób w podeszłym wieku dawkowanie lakozamidu przedstawiało się następująco: 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a u 1 pacjenta (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę.⁸

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W badaniu uczestniczyło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1).⁹

W grupie leczonych pacjentów, u których ukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (odpowiednio 284 i 99 pacjentów), monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni. Wyniki te wskazują na wysoką skuteczność lakozamidu w monoterapii po konwersji z leczenia skojarzonego.¹⁰

Terapia wspomagająca u dorosłych

Skuteczność lakozamidu jako leczenia wspomagającego została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, trwających 12 tygodni. Badania wykazały, że lakozamid w zalecanych dawkach 200 mg/dobę i 400 mg/dobę wykazuje istotną skuteczność przeciwpadaczkową. Należy zauważyć, że chociaż lakozamid w dawce 600 mg/dobę również wykazał skuteczność, to była ona podobna do obserwowanej przy dawce 400 mg/dobę, przy jednoczesnym gorszym profilu tolerancji ze względu na działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalna zalecana dawka wynosi 400 mg/dobę.¹¹

Badania te objęły 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Głównym celem badań była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Wyniki wykazały, że ogólny odsetek pacjentów, u których osiągnięto co najmniej 50% zmniejszenie częstości napadów, wyniósł 23% w grupie placebo, 34% w grupie otrzymującej lakozamid w dawce 200 mg/dobę oraz 40% w grupie otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg/dobę. Potwierdza to zależny od dawki efekt terapeutyczny lakozamidu.¹²

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to miało na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki (odpowiadającej dawce dożylnej) dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono w ramach terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi. Wyniki tego badania potwierdziły zasadność stosowania dawki nasycającej w celu szybkiego uzyskania stężenia terapeutycznego lakozamidu.¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Patofizjologia i objawy kliniczne napadów częściowych są takie same u dzieci w wieku od 2 lat, jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata zostały ekstrapolowane na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, u których spodziewana była podobna odpowiedź terapeutyczna, przy zastosowaniu odpowiedniego dawkowania dostosowanego do wieku i masy ciała.¹⁴

Skuteczność potwierdzoną na zasadach ekstrapolacji została potwierdzona w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Pacjenci kwalifikujący się do badania byli leczeni w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania.¹⁵

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171). Dawkowanie lakozamidu było dostosowane do masy ciała uczestników: u pacjentów poniżej 50 kg rozpoczynano od dawki 2 mg/kg/dobę, natomiast u pacjentów o masie ciała 50 kg lub więcej – od dawki 100 mg/dobę, podawanych w dwóch dawkach podzielonych. W okresie zwiększania dawki, dawka lakozamidu była stopniowo zwiększana co tydzień o 1-2 mg/kg/dobę (pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg) lub o 50-100 mg/dobę (pacjenci o masie ciała 50 kg lub więcej).¹⁶

Aby zakwalifikować się do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego, uczestnicy musieli osiągnąć minimalną docelową dawkę dla swojej kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. W okresie leczenia podtrzymującego pacjenci musieli pozostać na stałej dawce lakozamidu lub byli wycofywani z badania i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki.¹⁷

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Procentowa redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni, wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo, co potwierdza skuteczność lakozamidu w populacji pediatrycznej.¹⁸

Skuteczność w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu jako leczenia wspomagającego u pacjentów w wieku czterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną, u których występują napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione (PGTCS, ang. primary generalized tonic-clonic seizures), oceniono w 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym.¹⁹

Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny i 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego). Pacjenci kwalifikujący się do badania, przyjmujący stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych, z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo.²⁰

W badaniu uczestniczyło 242 pacjentów (lakozamid n=118, placebo n=121). Wśród uczestników, 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmowało lakozamid, natomiast odpowiednio 9 i 16 pacjentów w tych grupach wiekowych przyjmowało placebo. Dawki stosowane przez pacjentów były dostosowane do masy ciała i wynosiły: 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg oraz 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej.²¹

Należy zauważyć, że w przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166 badania. Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności, co potwierdza skuteczność lakozamidu również w tej grupie wiekowej.²²