Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Trelema, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje jego wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych właściwości farmakokinetycznych tego leku przeciwpadaczkowego.¹

Wchłanianie

Lakozamid podany doustnie w postaci tabletek powlekanych wykazuje szybkie i całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego. Biodostępność lakozamidu po podaniu doustnym jest niemal pełna i wynosi około 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) niezmienionego lakozamidu osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu leku. Co istotne klinicznie, spożywanie pokarmu nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania substancji czynnej, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję w tkankach organizmu. Substancja czynna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – mniej niż 15% lakozamidu wiąże się z białkami. Ta właściwość może mieć znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami, które w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak znane są jego główne szlaki metaboliczne. Z ogólnej podanej dawki, aż 95% jest wydalane z moczem w formie lakozamidu oraz jego metabolitów. Główne związki wykrywane w moczu to:⁴

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% wydalanej dawki
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% wydalanej dawki
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowi około 20% związków w moczu, lecz jest wykrywana w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów
• Inne metabolity – wykrywane w niewielkich ilościach (0,5-2%) w moczu

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego lakozamidu. Jednakże badania in vivo nie potwierdziły, który z izoenzymów odgrywa dominującą rolę w tym procesie. Co istotne, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19).⁵

Badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co wskazuje na niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego. Należy zaznaczyć, że stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia substancji macierzystej. Co ważne, ten metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁶

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z organizmu głównie drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po podaniu doustnym i dożylnym lakozamidu znakowanego radioizotopem, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a jedynie poniżej 0,5% w kale, co potwierdza dominującą rolę nerek w eliminacji tego związku.⁷

Okres półtrwania lakozamidu w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka substancji jest proporcjonalna do dawki i stabilna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Podczas stosowania dawek dwa razy na dobę, stan stacjonarny w osoczu osiągany jest po 3 dniach leczenia. Stężenie lakozamidu w osoczu wzrasta ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2.⁸

Warto zauważyć, że stężenie lakozamidu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest porównywalne do stężenia osiąganego po zastosowaniu doustnej dawki 100 mg dwa razy na dobę. Ta właściwość może mieć znaczenie kliniczne przy inicjowaniu terapii lakozamidem.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku w zależności od płci pacjenta.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce lakozamidu. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) dla lakozamidu wzrasta o:¹¹

• Około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy

Co istotne, wartość Cmax (maksymalne stężenie leku) nie ulega zmianie w tych grupach pacjentów.¹²

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu u pacjentów poddawanych hemodializie zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu.¹³

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się kilkukrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializie, stężenie tego metabolitu jest podwyższone i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie obserwacji. Nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na ten metabolit może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się zwiększone stężenia lakozamidu w osoczu, z wartością AUC wyższą o około 50% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek występujących u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby powoduje około 20% wzrost wartości AUC lakozamidu.¹⁵

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi pewne ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹⁶

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, stwierdzono istotne różnice w farmakokinetyce lakozamidu w porównaniu do młodszych osób. Wartości AUC u osób starszych były wyższe niż u młodych mężczyzn:¹⁷

• O około 30% wyższe u starszych mężczyzn
• O około 50% wyższe u starszych kobiet

Różnice te są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, różnice w wartościach AUC wynosiły odpowiednio 26% i 23%. Zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji na lek w tej grupie pacjentów.¹⁸

U pacjentów w podeszłym wieku uczestniczących w badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Generalnie uważa się, że nie ma konieczności rutynowego zmniejszania dawki leku u osób starszych, chyba że jest to wskazane ze względu na pogorszenie czynności nerek.¹⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych o stężeniu w osoczu uzyskanych z jedenastu badań klinicznych (sześciu z randomizacją i grupą kontrolną placebo oraz pięciu badań otwartych). W badaniach uczestniczyło łącznie 1655 pacjentów – osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.²⁰

Struktura badań przedstawiała się następująco:²¹

• Trzy badania z udziałem osób dorosłych
• Siedem badań z udziałem dzieci i młodzieży
• Jedno badanie w populacji mieszanej

Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała/dobę podawane dwa razy na dobę, nie przekraczając maksymalnej dawki 600 mg/dobę.²²

Powyższa tabela prezentuje typowy klirens osoczowy lakozamidu u dzieci i młodzieży o różnej masie ciała oraz u osób dorosłych (o masie ciała 70 kg) dla porównania.²³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad uogólnionymi toniczno-klonicznymi napadami padaczkowymi pierwotnie (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.²⁴