Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trelema 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Trelema

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla lakozamidu, substancji czynnej produktu leczniczego Trelema, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Szczególnie ważne jest zwrócenie uwagi na fakt, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie przekraczały stężenia obserwowane u pacjentów, co wskazuje na bardzo niewielki margines ekspozycji u ludzi lub nawet jego brak.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa lakozamidu podawanego dożylnie u znieczulonych psów zaobserwowano przejściowe zmiany w parametrach elektrokardiograficznych oraz hemodynamicznych. Odnotowano wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Zmiany te wynikały najprawdopodobniej z hamującego wpływu lakozamidu na czynność serca. Co istotne, efekty te pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce klinicznej.²

Po zastosowaniu dawek w zakresie 15-60 mg/kg masy ciała u znieczulonych psów oraz małp Cynomolgus obserwowano zaburzenia przewodnictwa w mięśniu sercowym manifestujące się zmniejszeniem przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blokiem oraz rozkojarzeniem przedsionkowo-komorowym.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu szczurom zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te wystąpiły po zastosowaniu dawek około 3-krotnie wyższych niż stosowane w ekspozycji klinicznej. Do obserwowanych zmian należały:

• Zwiększenie masy wątroby – efekt charakterystyczny dla wielu związków farmakologicznych wpływających na metabolizm wątrobowy
• Przerost hepatocytów – wskazujący na aktywację mechanizmów adaptacyjnych wątroby
• Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy – świadczące o reakcji wątroby na substancję leczniczą
• Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów – mogące wskazywać na wpływ na metabolizm lipidów

Poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych istotnych zmian histopatologicznych, co sugeruje, że zmiany te miały charakter adaptacyjny, a nie degeneracyjny.⁴

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W badaniach oceniających toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój przeprowadzonych u gryzoni i królików nie wykazano działania teratogennego substancji. Jednak u szczurów zaobserwowano następujące efekty:

• Wzrost liczby martwych urodzeń – sugerujący wpływ na przeżywalność płodów
• Zwiększona śmiertelność potomstwa w okresie okołoporodowym – wskazująca na potencjalne zaburzenia adaptacji pourodzeniowej
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu – mogący sugerować wpływ na implantację lub wczesny rozwój zarodków
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa – wskazujące na potencjalny wpływ na rozwój wewnątrzmaciczny

Należy podkreślić, że efekty te występowały po dawkach toksycznych dla samic, a narażenie układowe było podobne do spodziewanego podczas ekspozycji klinicznej. Ponieważ nie można było zbadać wyższych ekspozycji u zwierząt ze względu na toksyczność dla samic, dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz działania teratogennego lakozamidu.⁵

Badania przeprowadzone u szczurów wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową, co potwierdza ekspozycję płodu na substancję czynną i jej metabolity.⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania toksyczności lakozamidu u młodych szczurów i psów. Rodzaje obserwowanej toksyczności nie różniły się zasadniczo od tych stwierdzanych u dorosłych zwierząt, co sugeruje podobny profil bezpieczeństwa niezależnie od wieku.⁷

U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym porównywalnym do spodziewanego podczas narażenia klinicznego, co wskazuje na potencjalny wpływ leku na przyrost masy ciała u rozwijających się organizmów.⁸

Szczególnie istotne obserwacje dotyczą młodych psów, u których przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) zaczęły się pojawiać przy narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczas narażenia klinicznego. Może to wskazywać na większą wrażliwość rozwijającego się układu nerwowego na działanie lakozamidu.⁹

Implikacje dla bezpieczeństwa klinicznego

Dane przedkliniczne wskazują na kilka obszarów potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem lakozamidu (Trelema), które powinny być brane pod uwagę w praktyce klinicznej:

1. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy – możliwe zmiany w przewodnictwie przedsionkowo-komorowym, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami przewodnictwa
2. Potencjalny wpływ na wątrobę – choć zmiany były odwracalne, może być wskazane monitorowanie parametrów wątrobowych podczas długotrwałej terapii
3. Szczególna ostrożność u kobiet w ciąży – ze względu na przenikanie przez łożysko i obserwowane efekty u potomstwa zwierząt
4. Możliwy wpływ na rozwijający się układ nerwowy – szczególnie istotne przy stosowaniu u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że margines bezpieczeństwa wynikający z badań przedklinicznych jest niewielki lub nieistniejący, co oznacza, że dawki terapeutyczne stosowane u ludzi mogą zbliżać się do dawek wywołujących działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach.¹⁰