Właściwości farmakokinetyczne
Tramal Retard 50 50 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne leku Tramal Retard 50 (tramadolu chlorowodorek) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania substancji czynnej w organizmie. Tramal Retard 50 występuje w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających 50 mg tramadolu chlorowodorku, co wpływa na profil uwalniania i wchłaniania substancji czynnej.¹

Wchłanianie i biodostępność

Tramadol charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania po podaniu doustnym, przekraczającym 90% zastosowanej dawki. Średnia bezwzględna biodostępność substancji czynnej osiąga wartość około 70% i nie jest uzależniona od jednocześnie przyjmowanego posiłku. Różnica między ilością wchłoniętego a dostępnego, niemetabolizowanego tramadolu wynika prawdopodobnie z efektu pierwszego przejścia, który wynosi maksymalnie 30%.²

Parametry wchłaniania dla różnych dawek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że dla wyższych dawek produktu Tramal Retard osiągane są następujące parametry:

• Dla dawki 100 mg (Tramal Retard 100) – maksymalne stężenie w surowicy (C_max) wynosi 141 ± 40 ng/ml i jest osiągane po około 4,9 godziny od podania³
• Dla dawki 200 mg (Tramal Retard 200) – C_max na poziomie 260 ± 62 ng/ml jest osiągane po upływie 4,8 godziny od podania⁴

Dystrybucja w organizmie

Tramadol wykazuje duże powinowactwo do tkanek, o czym świadczy znaczna objętość dystrybucji (V_d,β) wynosząca 203 ± 40 l. Substancja czynna wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – około 20%. Lek ma zdolność przenikania przez istotne bariery biologiczne, w tym barierę krew-mózg oraz łożysko. W mleku kobiecym wykryto bardzo niewielkie ilości tramadolu oraz jego metabolitu po O-demetylacji, stanowiące odpowiednio 0,1% oraz 0,02% zastosowanej dawki.⁵

Metabolizm

Tramadol podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie człowieka. Główne szlaki biotransformacji obejmują N- i O-demetylację oraz sprzęganie produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Szczególnie istotny jest metabolit powstający w wyniku O-demetylacji (O-demetylotramadol), który wykazuje aktywność farmakologiczną. Badania na zwierzętach wykazały, że O-demetylotramadol jest od 2 do 4 razy silniejszy od substancji macierzystej.⁶

Enzymy odpowiedzialne za metabolizm

W metabolizmie tramadolu uczestniczą głównie izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6. Zahamowanie aktywności jednego lub obu tych izoenzymów może wpływać na stężenie tramadolu i jego aktywnych metabolitów w surowicy, co może mieć znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu innych leków modyfikujących aktywność tych enzymów.⁷

Zróżnicowanie osobnicze w metabolizmie

Istnieją znaczące różnice osobnicze w metabolizmie tramadolu, co przekłada się na zróżnicowanie stężeń poszczególnych metabolitów. Dotychczas wykryto jedenaście różnych metabolitów w moczu pacjentów otrzymujących tramadol.⁸

Parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t_1/2,β) tramadolu wynosi około 6 godzin i pozostaje niezależny od sposobu podania. W przypadku pacjentów w wieku powyżej 75 lat okres ten może ulec wydłużeniu o współczynnik 1,4. Dla aktywnego metabolitu O-demetylotramadolu okres półtrwania wynosi średnio 7,9 godzin (zakres 5,4 – 9,6 godziny) i jest zbliżony do okresu półtrwania związku macierzystego.⁹

Liniowa farmakokinetyka

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka tramadolu ma charakter liniowy. Oznacza to, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu. Istnieje zależność między stężeniem tramadolu w osoczu a jego działaniem przeciwbólowym, choć występuje znaczna zmienność w pojedynczych przypadkach. Zazwyczaj skuteczne działanie przeciwbólowe obserwuje się przy stężeniach w osoczu wynoszących 100-300 ng/ml.¹⁰

Eliminacja

Tramadol i jego metabolity są wydalane niemal całkowicie przez nerki. Po podaniu znakowanego tramadolu stwierdzono wydalanie z moczem około 90% zastosowanej dawki.¹¹

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania tramadolu ulega znacznemu wydłużeniu. W przypadku marskości wątroby okres półtrwania wynosi 13,3 ± 4,9 godziny dla tramadolu oraz 18,5 ± 9,4 godziny dla O-demetylotramadolu. W skrajnych przypadkach wartości te mogą sięgać odpowiednio 22,3 i 36 godzin.¹²

Niewydolność nerek

W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <5 ml/min) okres półtrwania tramadolu wynosi średnio 11 ± 3,2 godziny, a dla O-demetylotramadolu 16,9 ± 3 godziny. W skrajnych przypadkach wartości te mogą sięgać odpowiednio 19,5 godziny i 43,2 godziny.<sup data-drug="Tramal Retard 50" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 13

Farmakokinetyka w grupach wiekowych

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniu doustnym u pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 16 lat jest zasadniczo podobna do obserwowanej u dorosłych, przy dawce dostosowanej do masy ciała. Zauważono jednak zwiększoną zmienność osobniczą u dzieci w wieku 8 lat i mniej.¹⁴

Dzieci poniżej 1 roku życia

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu została zbadana również u dzieci poniżej 1 roku życia, jednak nie została w pełni scharakteryzowana. Dane z badań wskazują, że:

• Tempo powstawania O-demetylotramadolu poprzez CYP2D6 wzrasta nieprzerwanie u noworodków
• Poziom aktywności CYP2D6 typowy dla dorosłych osiągany jest około 1 roku życia
• Niedojrzały układ glukuronidacji oraz niedojrzałe funkcje nerek mogą wpływać na zmniejszenie szybkości eliminacji i akumulację O-demetylotramadolu u dzieci poniżej 1 roku życia

¹⁵