Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tramal Retard 50

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa tramadolu chlorowodorku, substancji czynnej tabletek o przedłużonym uwalnianiu Tramal Retard 50, obejmowały szereg analiz toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz genotoksycznych i kancerogennych, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji leczniczej.

Badania toksykologiczne po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzone badania toksykologiczne po wielokrotnym podawaniu tramadolu różnymi drogami obejmowały kompleksową ocenę parametrów hematologicznych, biochemicznych i histologicznych. U szczurów i psów podawano lek doustnie i parenteralnie przez okres od 6 do 26 tygodni, przeprowadzono również długoterminowe badanie 12-miesięczne u psów przy podaniu doustnym. Wyniki tych badań nie wykazały istotnych zmian, które można by powiązać z podawaniem tramadolu w dawkach terapeutycznych. ¹

Objawy niepożądane obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny. Objawami tymi były przede wszystkim zaburzenia ze strony układu nerwowego takie jak:

• niepokój
• nadmierne ślinienie
• drgawki
• zmniejszony przyrost masy ciała

²

Badania wykazały, że szczury i psy dobrze tolerowały tramadol w dawkach doustnych wynoszących odpowiednio 20 mg/kg masy ciała i 10 mg/kg masy ciała. Dodatkowo psy tolerowały również dawki doodbytnicze rzędu 20 mg/kg masy ciała bez wystąpienia działań niepożądanych. Dawki te nie powodowały żadnych istotnych klinicznie zmian w stanie zdrowia badanych zwierząt. ³

Toksyczność reprodukcyjna

Badania wpływu tramadolu na rozrodczość i rozwój potomstwa wykazały, że u szczurów dawki powyżej 50 mg/kg masy ciała na dobę wywoływały działanie toksyczne u samic oraz prowadziły do zwiększonej śmiertelności noworodków. U potomstwa szczurów obserwowano opóźnienia rozwojowe, które manifestowały się poprzez:

• zaburzenia kostnienia szkieletu
• opóźnione otwieranie oczu
• opóźnione ujście pochwy

⁴

Warto podkreślić, że pomimo obserwowanych zaburzeń rozwojowych u potomstwa, płodność samców i samic szczurów pozostawała niezaburzona, co wskazuje na brak istotnego wpływu tramadolu na zdolności reprodukcyjne zwierząt. ⁵

W badaniach na królikach stwierdzono działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwa po podaniu dawek większych niż 125 mg/kg masy ciała. Efekty te pojawiały się więc przy dawkach znacznie przekraczających zakres terapeutyczny. ⁶

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego tramadolu przyniosła niejednoznaczne wyniki w zależności od rodzaju zastosowanych testów. W niektórych systemach testowych in vitro uzyskano dowody wskazujące na możliwość działania mutagennego tramadolu. Jednakże bardziej miarodajne badania in vivo nie potwierdziły tego działania. ⁷

Biorąc pod uwagę całość danych, zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, tramadol może być zaliczony do substancji niemutagennych, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa jego stosowania. ⁸

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzone badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym tramadolu chlorowodorku obejmowały długoterminowe obserwacje na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach. ⁹

Wyniki uzyskane dla poszczególnych gatunków były zróżnicowane:

• Szczury – badania nie wykazały żadnego związku pomiędzy podawaniem tramadolu a zwiększoną częstością występowania nowotworów u tych zwierząt. ¹⁰
• Myszy – zaobserwowano dwa rodzaje zmian:
  • u samców stwierdzono zwiększoną zapadalność na gruczolaki z komórek wątrobowych (zależną od dawki, choć nieznamienną statystycznie), która zaczynała się przy dawkach od 15 mg/kg masy ciała
  • u samic wystąpiło niezależne od dawki zwiększenie częstości występowania guzów płuc (znamienne statystycznie, ale bez związku z wielkością podawanej dawki)

  ¹¹

Warto zauważyć, że obserwowane u myszy zmiany nowotworowe charakteryzowały się określonymi cechami, które mogą sugerować ich gatunkowo specyficzny charakter, a nie uniwersalne działanie karcinogenne tramadolu. Brak zależności dawka-odpowiedź (szczególnie w przypadku guzów płuc u samic) oraz brak podobnych obserwacji u szczurów wskazują na złożony charakter tych zjawisk i konieczność ostrożnej interpretacji w kontekście bezpieczeństwa stosowania u ludzi.