Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania arypiprazolu dostarczyły kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Przeprowadzono standardowe badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku.¹

Toksyczność ogólna w badaniach przedklinicznych

Istotne efekty toksyczne obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek lub przy poziomie narażenia znacznie przekraczających maksymalne dawki lub ekspozycję występującą u ludzi. Wskazuje to, że potencjalne działania toksyczne są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej przy zalecanych dawkach terapeutycznych.²

Wpływ na nadnercza

W badaniach na szczurach otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 do 60 mg/kg mc./dobę zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza. Objawiało się to gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przy tych dawkach przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę (ekspozycja przekraczająca 10-krotnie poziom u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów nadnerczy, jak również gruczolaków lub nowotworów nadnerczy. Największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi przy stosowaniu zalecanej dawki.⁴

Kamica żółciowa

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg mc./dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Było to następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym u małp była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa przy przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

Warto podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci u człowieka, podczas stosowania najwyższej zalecanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Wartość ta jest znacznie niższa (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro.⁶

Badania na młodych zwierzętach

Badania toksykologiczne z użyciem dawek wielokrotnych przeprowadzone na młodych szczurach i psach wykazały, że profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na występowanie neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój u młodych osobników.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzono pełen zakres standardowych badań genotoksyczności arypiprazolu. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że substancja ta nie ma właściwości genotoksycznych.⁸

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu arypiprazolu na reprodukcję wykazały, że substancja ta nie zaburza płodności.⁹

Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój płodów, obejmujący:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹⁰
• Możliwe działanie teratogenne u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹¹

Toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój płodów.¹²