Właściwości farmakokinetyczne leku Toctino (alitretynoina)

Poniższy opis przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne alitretynoiny, substancji czynnej produktu leczniczego Toctino, dostępnego w postaci kapsułek miękkich 10 mg oraz 30 mg. Dane farmakokinetyczne są kluczowe dla zrozumienia losu leku w organizmie oraz optymalizacji schematu dawkowania.¹

Wchłanianie

Alitretynoina charakteryzuje się małą rozpuszczalnością i przepuszczalnością, co przekłada się na małą i zmienną biodostępność. Na czczo lek nie wchłania się z układu pokarmowego w sposób ciągły. Istotne jest, że ekspozycja ogólnoustrojowa ulega znacznemu zwiększeniu (ponad dwukrotnie) w przypadku przyjmowania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem. ^{dwukrotnie) zwiększona w przypadku przyjmowania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem.”>2}

Badania in vitro w układzie pokarmowym wskazują, że ilość wchłoniętej alitretynoiny zmienia się w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku. Przy posiłku zawierającym około 25% tłuszczu wchłanianie jest mniejsze niż przy posiłkach zawierających 40% czy 60% tłuszczu. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie alitretynoiny raz na dobę z głównym posiłkiem, najlepiej o tej samej porze, aby zapewnić maksymalną ekspozycję.³

Po podaniu 30 mg alitretynoiny raz na dobę z posiłkiem zawierającym około 40% tłuszczu, mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi 4 godziny. Średnia wartość maksymalnego stężenia (Cmax) osiąga poziom 177 ng/mL, a średnia wartość pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC(0-τ)) wynosi 405 ng*hr/mL.⁴

Maksymalne stężenie alitretynoiny w osoczu (Cmax) oraz ekspozycja (AUC) zwiększają się wraz ze zwiększeniem pojedynczej dawki z zakresu 5 mg do 150 mg. Wartość AUC dla alitretynoiny wzrasta proporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dobowej dawki od 10 mg do 30 mg, natomiast Cmax może zwiększać się mniej niż proporcjonalnie w stosunku do zwiększanej dawki.⁵

Dystrybucja

Alitretynoina w 99,1% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji alitretynoiny jest większa niż objętość pozakomórkowa (powyżej 14 L), ale mniejsza niż całkowita zawartość wody w organizmie.^{L), lecz mniejsza niż całkowita zawartość wody w organizmie.”>6}

Metabolizm

Alitretynoina metabolizowana jest przez izoenzymy CYPP2C9, CYPP2C8 i CYP3A4 do 4-okso-alitretynoiny. Zarówno lek macierzysty, jak i jego metabolity ulegają izomeryzacji do tretynoiny (lub izotretynoiny) oraz ich 4-okso-metabolitów.⁷

Po podaniu doustnym alitretynoiny, 4-okso-alitretynoina jest głównym obserwowanym aktywnym metabolitem, którego pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) stanowi ponad 70% AUC związku macierzystego. Izomery alitretynoiny (tretynoina, izotretynoina) oraz 4-okso-aliterynoiny (4-okso-tretynoina i 4-okso-izotretynoina) są drugorzędnymi metabolitami, odpowiadającymi za maksymalnie 12% ekspozycji na związek macierzysty. 4-Okso-alitretynoina ulega glukuronidacji i jest wydalana z moczem.^{70% AUC związku macierzystego. Izomery alitretynoiny (tretynoina, izotretynoina) oraz 4-okso-aliterynoina (4-okso-tretynoina i 4-okso-izotretynoina) są drugorzędnymi metabolitami, odpowiadającymi za ≤12% ekspozycji na związek macierzysty. 4-Okso-alitretynoina, ulega glukuronidacji i jest wydalana z moczem.”>8}

Nie zaobserwowano spójnych, zależnych od czasu zmian (ani indukcji ani kumulacji) w farmakokinetyce alitretynoiny lub jej mierzalnych metabolitów.⁹

Eliminacja

Alitretynoina jest retynoidem endogennym. Stężenia alitretynoiny powracają do poziomu endogennego w ciągu 2 do 3 dni po zaprzestaniu leczenia.¹⁰

W ciągu 14 dni następuje całkowite wydalenie znakowanej izotopowo dawki alitretynoiny (eliminacja około 94% dawki). Materiał znakowany izotopowo jest wydalany głównie z moczem, w postaci metabolitów (63%, oraz mniej niż 1% jako niezmieniony związek macierzysty), a w mniejszym stopniu (około 30% oraz mniej niż 1% jako niezmieniony związek macierzysty) z kałem. Związkiem wydalanym w największych ilościach jest glukuronid 4-okso-alitretynoiny, stanowiący 6,5% dawki w moczu.<sup data-drug="Toctino" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W ciągu 14 dni następuje całkowite wydalenie znakowanej izotopowo dawki alitretynoiny (eliminacja około 94% dawki). Materiał znakowany izotopowo był wydalany głównie z moczem, jako metabolity (63%, oraz <1% jako niezmieniony związek macierzysty), a w mniejszym stopniu (około 30% oraz 11

Średni okres półtrwania alitretynoiny wynosi 9 godzin, a 4-okso-alitretynoiny – 10 godzin.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Parametry farmakokinetyczne alitretynoiny i jej mierzalnych metabolitów w populacjach specjalnych (otyłość, płeć, wiek i zaburzenia czynności nerek) określono w badaniu z udziałem 32 pacjentów z postacią CHE (przewlekły wyprysk rąk) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, przyjmujących alitretynoinę przez 12 do 24 tygodni.¹³

Otyłość

Zwiększona masa ciała lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie ma klinicznie znaczącego wpływu na zmianę ekspozycji na alitretynoinę lub 4-okso-alitretynoinę.¹⁴

Płeć

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic związanych z płcią w odniesieniu do AUC i Cmax dla alitretynoiny oraz 4-okso-alitretynoiny.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania alitretynoiny u osób starszych są ograniczone (n=6 powyżej 60. roku życia i n=3 powyżej 65. roku życia). Nie zaobserwowano jednak związku pomiędzy podeszłym wiekiem a wartościami AUC czy Cmax alitretynoiny i 4-okso-alitretynoiny, w zależności od dawki.¹⁶

Długofalowy model odpowiedzi na podaną dawkę, uzyskany na podstawie badań klinicznych skuteczności, wykazał, że u pacjentów w podeszłym wieku (n=126) odpowiedź na leczenie jest szybsza i silniejsza. Są oni mniej podatni na nawroty choroby, lecz jednocześnie bardziej narażeni na wystąpienie zwiększonego stężenia trójglicerydów między 12. a 16. tygodniem leczenia.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Farmakokinetyka alitretynoiny nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek przy średnim AUC 342 (zakres: 237-450) i 312 (195-576) ng*/mL oraz klirensem kreatyniny odpowiednio 60-90 mL/min (n=8) lub powyżej 90 mL/min (n=23), po znormalizowaniu dla alitretynoiny w dawce 30 mg.¹⁸

Cmax i AUC(0-τ) 4-okso-alitretynoiny mogą być nieco zwiększone u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż efekt ten jest niewielki (mniej niż 20%).<sup data-drug="Toctino" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Cmax i AUC(0-τ) 4-okso-alitretynoiny mogą być nieco zwiększone u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż wynik jest niewielki (19

Brak dostępnych danych dotyczących osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl poniżej 30 mL/min) lub schyłkową chorobą nerek.<sup data-drug="Toctino" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie ma dostępnych danych dotyczących osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 20

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 8 pacjentów z marskością wątroby i wartością w skali Childa-Pugha A (łagodna, n=6) albo B (umiarkowana, n=2), dopasowanych pod względem płci, wieku, wzrostu i masy ciała do zdrowych osób. Badania te wykazały, że nie ma klinicznie istotnych różnic pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby a osobami zdrowymi w zakresie wartości Cmax alitretynoiny (odpowiednio średnie ± standardowe odchylenie [SD]: 101 ± 40 ng/mL vs 144 ± 40 ng/mL) lub AUC (odpowiednio średnie ± SD: 248 ± 116 ng/mL vs 314 ± 86 ng/mL).²¹

Wartości Cmax (odpowiednio średnie ± SD: 30 ± 20 ng/mL vs 56 ± 25 ng/mL) i AUC (odpowiednio średnie ± SD: 162 ± 82 ng/mL vs 219 ± 49 ng/mL) dla 4-okso-alitretynoiny są niższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²²

Brak dostępnych danych dla osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a dane dotyczące osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone.²³

Pacjenci pediatryczni

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki alitretynoiny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.²⁴