Właściwości farmakodynamiczne
Toctino 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne preparatu Toctino

Preparat Toctino (alitretynoina) należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inne leki dermatologiczne, kod ATC: D11AH04. Jest stosowany w leczeniu ciężkiego przewlekłego wyprysku rąk, który nie reaguje na leczenie silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo lub gdy odpowiedź na nie jest niewystarczająca.¹

Mechanizm działania

Alitretynoina, jako przedstawiciel retynoidów, wykazuje szerokie spektrum działania farmakologicznego, wpływając na procesy takie jak: proliferacja komórek, różnicowanie komórek, apoptoza, angiogeneza, rogowacenie, wydzielanie łoju oraz immunomodulacja. W przeciwieństwie do innych retynoidów, które są specyficznymi agonistami receptorów RAR lub RXR, alitretynoina ma unikalną właściwość wiązania się z receptorami obu tych grup.²

Dokładny mechanizm działania alitretynoiny w przewlekłym wyprysku rąk nie został w pełni wyjaśniony. Badania wskazują jednak na istotne działanie immunomodulujące i przeciwzapalne, które ma znaczenie w stanach zapalnych skóry. Alitretynoina hamuje wytwarzanie chemokin zaangażowanych w przemieszczanie się leukocytów do miejsca zapalenia skórnego. Ponadto, substancja ta redukuje ekspansję limfocytów T oraz komórek prezentujących antygen, a także hamuje proces różnicowania się komórek.³

Szczegółowe badania pokazały, że alitretynoina ogranicza działanie ligandów CXCR3 i chemokin CCL20, których ekspresja następuje w wypryskowych zmianach skórnych, w keratynocytach stymulowanych przez cytokiny oraz w komórkach śródbłonka skóry. Co więcej, alitretynoina hamuje rozprzestrzenianie się podgrup leukocytów aktywowanych przez cytokiny i komórek prezentujących antygen.⁴

Warto zaznaczyć, że w badaniach u ludzi wykazano, iż alitretynoina tylko w minimalnym stopniu wpływa na wydzielanie łoju.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Toctino u pacjentów z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk (ang. severe chronic hand egzema, CHE), niereagujących na leczenie silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo lub nietolerujących takiego leczenia, zostały potwierdzone w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy 3 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby.⁶

Głównym punktem końcowym w tych badaniach był odsetek pacjentów osiągających wskaźnik odpowiedzi klinicznej według skali Physicians Global Assessment (PGA), definiowany jako brak obecności zmian lub nikłe zmiany chorobowe na rękach na zakończenie leczenia. Okres leczenia w badaniach wynosił od 12 do 24 tygodni.⁷

Badanie BAP0089 (BACH)

Badanie BAP0089, przeprowadzone w Europie i Kanadzie, objęło 1032 pacjentów z przewlekłym wypryskiem rąk (CHE), u których nie nastąpiła odpowiedź na silne miejscowe kortykosteroidy, odpowiedź była przemijająca (początkowa poprawa, następnie pogorszenie pomimo kontynuowania leczenia) lub którzy nie tolerowali stosowanych miejscowo silnych kortykosteroidów.⁸

W badaniu uwzględniono wszystkie fenotypy CHE: około 30% pacjentów miało hiperkeratotyczny CHE, natomiast większość pacjentów prezentowała fenotypy mieszane. U wszystkich uczestników stwierdzono objawy zapalenia skóry, w tym rumień i/lub pęcherze.⁹

Leczenie alitretynoiną prowadziło do znacznie większego odsetka pacjentów z brakiem obecności zmian lub nikłymi zmianami chorobowymi na rękach w porównaniu z placebo. Odpowiedź kliniczna była zależna od dawki.¹⁰

Drugorzędowe punkty końcowe w badaniu obejmowały:¹¹

• Odsetek pacjentów z częściową odpowiedzią na leczenie (pacjenci, którzy osiągnęli co najmniej łagodny stopień choroby)
• Czas do osiągnięcia odpowiedzi na leczenie (osiągnięcie braku obecności zmian lub nikłych zmian chorobowych rąk)
• Spadek zmodyfikowanego wskaźnika całkowitej liczby zmian chorobowych (ang. modified total lesion symptom score, mTLSS)
• Globalna ocena pacjenta (ang. patient global assessment, PaGA) nasilenia choroby
• Zmniejszenie stopnia choroby

Badanie BAP001346 (HANDEL)

Drugie badanie kliniczne, BAP001346 (HANDEL), przeprowadzono w USA, a uczestniczyło w nim 596 pacjentów z CHE, którzy nie reagowali na leczenie silnymi miejscowymi kortykosteroidami, mieli reakcję przemijającą (początkowa poprawa, następnie pogorszenie stanu pomimo kontynuacji leczenia) lub nie tolerowali leczenia silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo.¹²

Pacjentów uznawano za niereagujących na leczenie, jeśli mieli ciężką postać CHE po przynajmniej 2 tygodniach leczenia bardzo silnymi kortykosteroidami w 16-tygodniowym cyklu leczenia. Podobnie jak w badaniu BACH, uwzględniono wszystkie fenotypy CHE.¹³

Drugorzędowe punkty końcowe w badaniu HANDEL obejmowały:¹⁴

• Szacunkową medianę czasu odpowiedzi na leczenie (czas od rozpoczęcia randomizowanego badania do pierwszej oceny PGA, z wynikiem całkowitego braku zmian na skórze lub prawie całkowitego braku zmian na skórze)
• Spadek wskaźnika mTLSS
• PGA dotycząca nasilenia choroby
• Ograniczenie stopnia rozległości choroby na koniec terapii

Wyniki badań klinicznych

Czas trwania leczenia

Długotrwała analiza odpowiedzi na stosowane w badaniu 3. fazy dawki produktu leczniczego (badania BAP00089, BAP001346 i BAP00091 – Kohorta A) wykazała brak związku pomiędzy czasem trwania leczenia a możliwością nawrotu choroby u pacjentów, którzy osiągnęli brak lub prawie całkowity brak zmian na skórze rąk. W oparciu o te dane zaleca się zakończenie terapii u pacjentów, którzy osiągnęli brak lub prawie całkowity brak zmian na skórze przed upływem 24 tygodni leczenia.¹⁵

W głównym badaniu klinicznym 67% pacjentów, którzy zareagowali na leczenie alitretynoiną, nie doświadczyło nawrotu silnego wyprysku przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia i tym samym nie kwalifikowało się do ponownego leczenia w tym czasie.¹⁶

Ponowne leczenie

Badanie dotyczące ponownego leczenia (BAP00091 – Kohorta A) miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa drugiego etapu leczenia u pacjentów, którzy uprzednio odpowiedzieli na leczenie w badaniu BAP00089, ale doświadczyli nawrotu choroby. Pacjentów zrandomizowano zgodnie z otrzymywaną wcześniej dawką (10 mg lub 30 mg) oraz placebo w stosunku 2:1 (N=70 alitretynoina, N=47 placebo).¹⁷

Wyniki tego badania wskazują, że pacjenci, którzy uprzednio odpowiedzieli na leczenie alitretynoiną, mogą odnieść korzyść z ponownego leczenia w przypadku nawrotu choroby.¹⁸