Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toctino 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Toctino

Dane przedkliniczne dotyczące alitretynoiny, substancji czynnej preparatu Toctino, obejmują kompleksowe badania toksykologiczne, teratogenności, wpływu na płodność oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym (ostra)

Alitretynoina wykazuje niewielką toksyczność ostrą, co jest charakterystyczne dla retynoidów. W badaniach na gryzoniach określono następujące parametry toksyczności ostrej:²

• Wartość LD50 po podaniu dootrzewnowym u myszy i szczurów wynosiła >4000 mg/kg masy ciała po 24 godzinach
• Wartość LD50 po podaniu dootrzewnowym po 10 dniach obserwacji wynosiła 1400 mg/kg masy ciała
• Przybliżona wartość LD50 po podaniu doustnym u szczurów wynosiła 3000 mg/kg masy ciała³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono długookresowe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym alitretynoiny u dwóch gatunków zwierząt laboratoryjnych:

• Badania trwające do 9 miesięcy u psów
• Badania trwające do 6 miesięcy u szczurów⁴

Obserwowane objawy toksyczności wykazywały zależność od dawki i pojawiały się przy ekspozycji podobnej do ekspozycji terapeutycznej u ludzi (w oparciu o wartość AUC). Zaobserwowane działania niepożądane były typowe dla klasy retynoidów i odpowiadały objawom nadmiaru witaminy A. Co istotne, większość tych zmian była odwracalna samoistnie po zakończeniu podawania substancji.⁵

Potencjał teratogenny

Przeprowadzone badania in vitro i in vivo potwierdziły, że alitretynoina wykazuje działanie teratogenne, co jest cechą charakterystyczną dla całej grupy retynoidów. Ze względu na to działanie, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować rygorystyczne metody zapobiegania ciąży podczas terapii oraz przez 1 miesiąc po jej zakończeniu.⁶

Wpływ na płodność

Przeprowadzono kompleksowe badania wpływu alitretynoiny na płodność i wczesny rozwój zarodków u szczurów. Uzyskane wyniki wskazują na:

• Brak wpływu na parametry reprodukcyjne u samców szczurów
• Brak wpływu na parametry reprodukcyjne u samic szczurów
• Badania przeprowadzono dla dawek, które osiągały w osoczu zwierząt stężenia zbliżone do obserwowanych u ludzi⁷

Podobnie jak inne retynoidy, alitretynoina powodowała jednak odwracalne zaburzenia w męskich narządach rozrodczych u zwierząt doświadczalnych. Zaobserwowano:

• Zaburzenia spermatogenezy
• Zmiany zwyrodnieniowe w jądrach⁸

Istotne jest, że dla dawki stosowanej u ludzi (30 mg) margines bezpieczeństwa w odniesieniu do granicznej dawki niepowodującej działań toksycznych w zakresie męskich narządów płciowych u psów wynosił 1-6.⁹

Potencjał mutagenny

Alitretynoina została poddana standardowym badaniom genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że substancja nie wykazuje działania mutagennego.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono 2-letnie badania potencjału rakotwórczego alitretynoiny na dwóch gatunkach gryzoni:

• Szczury
• Myszy

W badaniach tych po zastosowaniu większych dawek zaobserwowano typową dla retynoidów toksyczność zależną od dawki, jednak nie wykazano potencjalnego działania rakotwórczego alitretynoiny.¹¹

Fototoksyczność

Badania in vitro i in vivo wykazały, że alitretynoina posiada właściwości fototoksyczne. Oznacza to, że pod wpływem promieniowania świetlnego może powodować reakcje toksyczne w tkankach.¹²