Właściwości farmakokinetyczne
Tigecycline Viatris 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne tygecykliny

Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tygecykliny, obejmujące jej wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz wydalanie, jak również różnice w farmakokinetyce u szczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Tygecyklina jest podawana wyłącznie drogą dożylną, co determinuje jej 100% dostępność biologiczną. Dzięki temu lek w całości dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego, co eliminuje potencjalną zmienność wynikającą z procesów wchłaniania występujących przy innych drogach podania.²

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza dla tygecykliny wynosi około 71-89% w zakresie stężeń 0,1-1,0 µg/ml, które są typowe dla stężeń uzyskiwanych w badaniach klinicznych. Jest to wartość średnia, wskazująca na umiarkowane wiązanie leku z białkami osocza.³

Badania farmakokinetyczne prowadzone zarówno na zwierzętach, jak i u ludzi wykazały dobrą dystrybucję tkankową tygecykliny. W badaniach na szczurach, którym podawano tygecyklinę znakowaną izotopem 14C (w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych), stwierdzono znaczną dystrybucję radioaktywności do większości tkanek. Najwyższą ekspozycję odnotowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach, co wskazuje na szczególne powinowactwo leku do tych tkanek.⁴

U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosi średnio 500-700 l (7-9 l/kg), co znacznie przekracza objętość osocza i potwierdza koncentrację leku w tkankach. Ta duża objętość dystrybucji wskazuje, że lek wykazuje wysokie powinowactwo do tkanek, co może być istotne dla jego działania przeciwbakteryjnego w miejscach zakażenia.⁵

Nie ma dowodów na przenikanie tygecykliny przez barierę krew-mózg u ludzi, co może ograniczać skuteczność leku w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego.⁶

Podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania (dawka nasycająca 100 mg, następnie 50 mg co 12 godzin), maksymalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym (Cmax) osiąga wartość 866±233 ng/ml przy 30-minutowej infuzji oraz 634±97 ng/ml przy infuzji 60-minutowej. Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC0-12 h) w stanie stacjonarnym wynosi 2 349±850 ng•h/ml.⁷

Biotransformacja

Tygecyklina podlega ograniczonemu metabolizmowi – szacuje się, że średnio mniej niż 20% podanej dawki jest metabolizowane przed wydaleniem. W badaniach z użyciem tygecykliny znakowanej izotopem 14C u zdrowych ochotników płci męskiej wykazano, że głównym związkiem obecnym w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina.⁸

Zidentyfikowano kilka metabolitów tygecykliny, wśród których wymienia się:

• Glukuronid tygecykliny
• Metabolit N-acetylowy
• Epimer tygecykliny

⁹

Badania in vitro wykazały, że tygecyklina nie wywiera wpływu na układ cytochromu P-450. Lek nie hamuje kompetycyjnie metabolizmu z udziałem sześciu głównych izoenzymów cytochromu P-450: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Ponadto tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co sugeruje brak takiego mechanizmu hamowania tych enzymów.¹⁰

Wydalanie

Na podstawie badań z użyciem tygecykliny znakowanej izotopem 14C ustalono, że główną drogą eliminacji leku jest wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci. Około 59% dawki jest wydalane z żółcią i kałem, natomiast 33% dawki z moczem. Dodatkowe drogi eliminacji obejmują glukuronidację oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny.¹¹

Klirens całkowity tygecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz., przy czym klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego (około 3,1 l/godz). Eliminacja tygecykliny z surowicy ma przebieg wielowykładniczy, a średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godziny, przy czym występuje znaczna zmienność osobnicza.¹²

Interakcje z transporterami

Na podstawie badań in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 stwierdzono, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co sugeruje, że lek nie jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Obserwacje te potwierdzają wyniki badań interakcji leków in vivo, w których nie stwierdzono wpływu tygecykliny na klirens digoksyny.¹³

Jednakże badania in vitro na liniach komórkowych z nadekspresją glikoproteiny P wskazują, że tygecyklina jest substratem glikoproteiny P. Potencjalny udział transportu za pośrednictwem glikoproteiny P w dystrybucji tygecykliny in vivo nie jest w pełni poznany. Współpodawanie inhibitorów glikoproteiny P (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów glikoproteiny P (np. ryfampicyny) może wpływać na farmakokinetykę tygecykliny.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono zmian właściwości farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny, co wskazuje, że modyfikacja dawkowania w tej grupie nie jest konieczna.¹⁵

U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) obserwowano zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny o 25% oraz wydłużenie okresu półtrwania o 23%.¹⁶

W przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) odnotowano jeszcze większe zmiany – zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny o 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania o 43%. Zmiany te uzasadniają konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło istotnie na właściwości farmakokinetyczne leku. Jednakże pole pod krzywą (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano istotnych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku a osobami młodszymi. Oznacza to, że farmakokinetyka tygecykliny nie ulega znaczącym zmianom wraz z wiekiem, a modyfikacja dawkowania oparta wyłącznie na kryterium wieku nie jest konieczna.¹⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę tygecykliny u dzieci i młodzieży przebadano w dwóch badaniach klinicznych. Pierwsze badanie obejmowało dzieci w wieku 8-16 lat (n=24), którym podawano dożylnie przez 30 minut pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg). W drugim badaniu uczestniczyły dzieci w wieku 8-11 lat, które otrzymywały dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny co 12 godzin (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg). W żadnym z tych badań nie podawano dawki nasycającej.²⁰

²¹

W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z tych badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Na podstawie tych obserwacji opracowano rekomendowany schemat dawkowania:

• 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat
• 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat

Taki schemat dawkowania prawdopodobnie zapewni ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych leczonych według zatwierdzonego schematu dawkowania.²²

Docelowa wartość AUC0-12h u dorosłych po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin wynosi średnio 2500 ng•h/ml, co stanowi wartość referencyjną dla dostosowywania dawek u dzieci.²³

Warto zauważyć, że u niektórych dzieci obserwowano większe wartości Cmax niż u dorosłych pacjentów. Dlatego należy zwracać szczególną uwagę na szybkość wlewu tygecykliny u dzieci i młodzieży, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od stężenia maksymalnego leku.²⁴

Zależność od płci

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic pod względem klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet. Jednakże wartość AUC u kobiet jest średnio o 20% większa niż u mężczyzn, co może wynikać z różnic w dystrybucji leku związanych z płcią. Różnice te nie są jednak na tyle znaczące, aby wymagały modyfikacji dawkowania w oparciu o płeć.²⁵

Zależność od rasy

Badania farmakokinetyczne nie wykazały różnic pod względem klirensu tygecykliny w zależności od rasy, co wskazuje, że dostosowanie dawki leku w oparciu o przynależność rasową nie jest konieczne.²⁶

Zależność od masy ciała

Nie stwierdzono znaczących różnic pod względem klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym masą ciała ≥125 kg. Jednakże wartość AUC była mniejsza o 24% w grupie pacjentów o masie ciała ≥125 kg. To zmniejszenie ekspozycji może wynikać z różnic w dystrybucji leku u osób z większą masą ciała, ale nie jest uważane za klinicznie istotne.²⁷

Należy jednak zauważyć, że brak jest danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg, co ogranicza możliwość pełnej oceny farmakokinetyki leku w tej grupie pacjentów.²⁸