Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku – ocena toksyczności Tigecycline Mylan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tygecykliny obejmują kompleksowe badania toksykologiczne przeprowadzone na modelach zwierzęcych, oceniające wpływ leku na różne układy i narządy oraz jego potencjalne działanie teratogenne, genotoksyczne i wpływ na reprodukcję. Badania te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek tygecykliny przeprowadzono na szczurach i psach, stosując dawki powodujące narażenie przekraczające odpowiednio 8-krotnie (szczury) i 10-krotnie (psy) narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Ocena narażenia została przeprowadzona na podstawie pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Podczas tych badań zaobserwowano następujące efekty toksyczne:²

• Wpływ na układ immunologiczny: zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych lub zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy
• Wpływ na układ krwiotwórczy: zmniejszenie liczby erytrocytów, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi, związane ze zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego
• Działania niepożądane na narządy: obserwowano negatywny wpływ na nerki oraz układ pokarmowy

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, większość zaobserwowanych zaburzeń miała charakter przemijający i ustępowała po 2 tygodniach od zakończenia leczenia, co sugeruje odwracalność tych działań toksycznych.³

U szczurów po 2 tygodniach leczenia tygecykliną zaobserwowano nieodwracalne przebarwienie kości, co może sugerować potencjalne długotrwałe oddziaływanie leku na tkankę kostną.⁴

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój płodu

Badania na zwierzętach wykazały, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i jest wykrywana w tkankach płodu, co ma istotne implikacje kliniczne przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży.⁵ W badaniach toksycznego wpływu tygecykliny na reprodukcję zaobserwowano:

• Zmniejszenie masy ciała szczurzych i króliczych płodów
• Opóźnienie procesu kostnienia u płodów

Należy podkreślić, że w badaniach przedklinicznych nie wykazano działania teratogennego tygecykliny zarówno u szczurów, jak i królików.⁶

Wpływ na płodność

Przeprowadzone analizy wpływu tygecykliny na płodność zwierząt nie wykazały negatywnego oddziaływania. Na podstawie analizy pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) nie stwierdzono wpływu tygecykliny na skuteczność krycia ani na płodność szczurów po zastosowaniu dawek 4,7-krotnie większych niż dawka dobowa stosowana u ludzi.⁷

Podobnie, u samic szczurów nie stwierdzono wpływu leku na funkcję jajników ani na przebieg cyklu płodności po zastosowaniu dawek 4,7-krotnie większych niż dawka dobowa stosowana u ludzi, co również oceniano na podstawie analizy AUC.⁸

Przechodzenie do mleka i wpływ na karmienie piersią

Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach wskazują, że tygecyklina znakowana izotopem 14C szybko przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Jest to istotna informacja z punktu widzenia klinicznego przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.⁹

Jednocześnie wykazano, że ze względu na ograniczoną dostępność biologiczną tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowe narażenie na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic otrzymujących tygecyklinę jest minimalne lub nie występuje wcale. Sugeruje to, że mimo przenikania leku do mleka, jego biodostępność po podaniu doustnym może ograniczać ekspozycję noworodków na działanie leku.¹⁰

Potencjał rakotwórczy i genotoksyczność

Nie przeprowadzono długoterminowych badań potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny obejmujących obserwację całego cyklu życia zwierząt, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹¹

Jednak przeprowadzone krótkoterminowe badania genotoksyczności tygecykliny dały wynik negatywny, co sugeruje brak potencjału mutagennego i genotoksycznego leku.¹²

Reakcje histaminowe po podaniu dożylnym

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej. Takie działanie obserwowano u:¹³

• Szczurów: przy narażeniu przekraczającym 14-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą)
• Psów: przy narażeniu przekraczającym 3-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą)

Te obserwacje mogą mieć znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych reakcji nadwrażliwości u pacjentów otrzymujących dożylne wlewy tygecykliny.

Nadwrażliwość na światło

W badaniach przedklinicznych u szczurów po podaniu tygecykliny nie zaobserwowano nadwrażliwości na światło, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku.¹⁴