Właściwości farmakodynamiczne

Tygecyklina, substancja czynna produktu leczniczego Tigecycline Mylan, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA12. Charakteryzuje się unikalnymi właściwościami farmakodynamicznymi, które determinują jej skuteczność kliniczną w leczeniu zakażeń bakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Tygecyklina należy do nowatorskiej grupy antybiotyków glicylocyklinowych. Jej działanie polega na hamowaniu procesu translacji białek w komórkach bakterii poprzez specyficzne wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Mechanizm ten skutecznie zapobiega wbudowywaniu reszt aminokwasowych w trakcie procesu wydłużania łańcuchów peptydowych, co prowadzi do zahamowania syntezy białek bakteryjnych.²

Tygecyklina wykazuje działanie bakteriostatyczne. Badania wykazały, że podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym wartość najmniejszego stężenia hamującego (MIC) obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii takich patogenów jak Enterococcus spp., Staphylococcus aureus oraz Escherichia coli.³

Mechanizmy oporności

Szczególną cechą tygecykliny jest zdolność pokonywania dwóch głównych mechanizmów oporności charakterystycznych dla tetracyklin: ochrony rybosomu oraz aktywnego usuwania antybiotyku z komórki bakteryjnej przez pompy błonowe (mechanizm efflux). Jednakże zaobserwowano występowanie oporności krzyżowej z tygecykliną u szczepów Enterobacterales opornych na minocyklinę. Oporność ta jest związana z działaniem pomp usuwających lek z komórki bakteryjnej i warunkujących zjawisko wielolekooporności (MDR, ang. multi drug resistance).⁴

Istotne jest, że między tygecykliną a większością innych grup antybiotyków nie występuje oporność krzyżowa związana z miejscem docelowego działania antybiotyku, co czyni ją wartościową opcją terapeutyczną w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy wielolekooporne.⁵

Należy jednak zwrócić uwagę, że tygecyklina jest podatna na działanie kodowanych chromosomalnie, wielolekowych pomp usuwających u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Z tego powodu patogeny z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) zazwyczaj wykazują mniejszą wrażliwość na działanie tygecykliny niż inne bakterie z rodziny Enterobacterales. Obniżenie wrażliwości przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB. W przypadku Acinetobacter baumannii zmniejszenie wrażliwości wiąże się z nadekspresją pompy AdeABC.⁶

Interakcje przeciwbakteryjne

W badaniach in vitro oceniających działanie przeciwbakteryjne tygecykliny stosowanej w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi, jedynie w rzadkich przypadkach zaobserwowano antagonizm między tygecykliną a innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków. Jest to istotna informacja przy rozważaniu terapii skojarzonej w praktyce klinicznej.⁷

Wartości graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) ustalił następujące wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) dla tygecykliny:

Dla pozostałych bakterii z rodziny Enterobacterales aktywność tygecykliny jest zróżnicowana – od niewystarczającej dla Proteus spp., Morganella morganii i Providencia spp. do zmiennej dla innych gatunków.⁸

W przypadku bakterii beztlenowych, mimo dowodów klinicznych potwierdzających skuteczność tygecykliny przeciwko tym patogenom w mieszanych zakażeniach wewnątrzbrzusznych, nie ustalono dokładnej korelacji między wartościami MIC, danymi farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi a przebiegiem klinicznym. Z tego powodu nie określono granicznych wartości wrażliwości dla bakterii beztlenowych. Warto podkreślić, że zakres wartości MIC tygecykliny dla drobnoustrojów z rodzajów Bacteroides oraz Clostridium jest szeroki i wartości te mogą przekraczać 2 mg/l.⁹

Chociaż dowody na skuteczność kliniczną tygecykliny wobec enterokoków są ograniczone, w badaniach klinicznych wykazano odpowiedź na leczenie tygecykliną wewnątrzbrzusznych zakażeń o etiologii mieszanej, w których uczestniczyły te patogeny.¹⁰

Wrażliwość mikroorganizmów

Należy podkreślić, że rozkład nabytej oporności wśród poszczególnych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od regionu geograficznego i zmieniać się w czasie. Z tego względu zaleca się uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadku wątpliwości co do zastosowania produktu w określonych typach zakażeń z powodu lokalnego rozkładu oporności, wskazana jest konsultacja ze specjalistą.¹¹

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów pod względem wrażliwości na tygecyklinę:

Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

• Enterococcus spp.† – szeroko rozpowszechnione bakterie z rodzaju Enterococcus, w tym E. faecalis i E. faecium
• Staphylococcus aureus* – jeden z głównych patogenów powodujących zakażenia szpitalne i pozaszpitalne
• Staphylococcus epidermidis – gronkowiec koagulazo-ujemny, często związany z zakażeniami odcewnikowymi
• Staphylococcus haemolyticus – gronkowiec koagulazo-ujemny, drugi po S. epidermidis pod względem częstości występowania
• Streptococcus agalactiae* – paciorkowiec grupy B, ważny patogen położniczy i noworodkowy
• Streptococcus grupy anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) – grupa patogenów związanych z ropniami
• Streptococcus pyogenes* – paciorkowiec grupy A, powodujący zakażenia tkanek miękkich i górnych dróg oddechowych
• Paciorkowce grupy Viridans – heterogenna grupa paciorkowców będących częścią flory jamy ustnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

• Citrobacter freundii* – gatunek z rodziny Enterobacterales, często oporny na wiele antybiotyków
• Citrobacter koseri – gatunek z rodziny Enterobacterales, zazwyczaj bardziej wrażliwy na antybiotyki niż C. freundii
• Escherichia coli* – najczęstszy patogen z rodziny Enterobacterales, powodujący różnorodne zakażenia

Bakterie beztlenowe

• Clostridium perfringens† – beztlenowa laseczka Gram-dodatnia, powodująca zakażenia tkanek miękkich i jelitowe
• Peptostreptococcus spp. – grupa beztlenowych ziarniaków Gram-dodatnich, często izolowanych z zakażeń mieszanych
• Prevotella spp. – beztlenowe bakterie Gram-ujemne, powszechnie występujące w jamie ustnej i przewodzie pokarmowym

Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta:

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

• Acinetobacter baumannii – bakteria powodująca ciężkie zakażenia szpitalne, często o wysokiej oporności
• Burkholderia cepacia – patogen oportunistyczny, szczególnie niebezpieczny dla pacjentów z mukowiscydozą
• Enterobacter cloacae* – patogen z rodziny Enterobacterales, często związany z zakażeniami szpitalnymi
• Klebsiella aerogenes – wcześniej klasyfikowany jako Enterobacter aerogenes
• Klebsiella oxytoca* – gatunek z rodziny Enterobacterales, mogący powodować zakażenia szpitalne
• Klebsiella pneumoniae* – ważny patogen z rodziny Enterobacterales, często oporny na wiele antybiotyków
• Stenotrophomonas maltophilia – patogen oportunistyczny, charakteryzujący się naturalną opornością na wiele antybiotyków

Bakterie beztlenowe

• Grupa Bacteroides fragilis† – grupa beztlenowych bakterii Gram-ujemnych, powszechnie występujących w jelicie grubym

Organizmy wykazujące oporność naturalną:

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

• Morganella morganii – przedstawiciel rodziny Proteeae, naturalnie oporny na tygecyklinę
• Proteus spp. – patogeny z rodziny Proteeae, wykazujące naturalną oporność
• Providencia spp. – bakterie z rodziny Proteeae, cechujące się naturalną opornością
• Serratia marcescens – gatunek z rodziny Enterobacterales, naturalnie oporny na tygecyklinę
• Pseudomonas aeruginosa – główny patogen zakażeń szpitalnych, naturalnie oporny na tygecyklinę

* Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu.
† Należy uwzględnić wcześniejsze informacje dotyczące wartości granicznych.

¹²

Elektrofizjologia serca

Wpływ tygecykliny na elektrofizjologię serca został dokładnie zbadany w randomizowanym badaniu klinicznym z czterema grupami i grupą kontrolną przyjmującą placebo oraz aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym. Badanie obejmowało 46 zdrowych uczestników i miało na celu dokładną analizę odstępu QTc. Wyniki badania nie wykazały istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 50 lub 200 mg. Jest to istotna informacja dla bezpieczeństwa stosowania produktu, szczególnie w przypadku pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakodynamiczne tygecykliny oceniano również w populacji pediatrycznej. W otwartym badaniu z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek tygecykliny (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.), lek podawano 39 dzieciom w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi lub powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich. Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, maksymalnie przez 14 dni. Od czwartego dnia była możliwa zmiana terapii na antybiotyk doustny.¹⁴

Skuteczność kliniczną oceniano po 10-21 dniach od podania ostatniej dawki tygecykliny. Wskaźniki wyleczenia klinicznego w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT) przedstawia poniższa tabela:

Należy jednak podkreślić, że do przedstawionych wyników dotyczących skuteczności należy podchodzić z ograniczonym zaufaniem ze względu na małą liczebność badanej grupy oraz fakt, że w badaniu tym dopuszczalne było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków, co mogło wpłynąć na ocenę skuteczności samej tygecykliny.¹⁵