Właściwości farmakokinetyczne telmisartanu

Telmisartan, substancja czynna produktu leczniczego Tezeo (dostępny w dawkach 40 mg i 80 mg w postaci tabletek), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku z uwzględnieniem podstawowych procesów: wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, a także specyfikę farmakokinetyki w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Telmisartan jest wchłaniany szybko po podaniu doustnym, choć stopień wchłaniania wykazuje pewną zmienność międzyosobniczą. Średnia biodostępność bezwzględna telmisartanu wynosi około 50%, co wskazuje na umiarkowane wchłanianie substancji czynnej. Istotnym czynnikiem wpływającym na proces wchłaniania jest przyjmowanie leku z posiłkiem. Badania wykazały, że spożywanie posiłku podczas przyjmowania telmisartanu powoduje zmniejszenie parametru AUC0-∞ (pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu) o około 6% dla dawki 40 mg do około 19% dla dawki 160 mg. Pomimo tych różnic, stężenia telmisartanu w osoczu pozostają zbliżone przez pierwsze 3 godziny po podaniu, niezależnie od tego, czy lek przyjmowany jest na czczo, czy z posiłkiem.²

Dystrybucja

Charakterystyczną cechą telmisartanu jest bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, przekraczające 99,5%. Lek wiąże się głównie z albuminą oraz kwaśną alfa-1 glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 500 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję telmisartanu w tkankach organizmu. ^{99,5%), głównie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 500 l.”>3}

Metabolizm

Metabolizm telmisartanu opiera się głównie na procesie sprzęgania z kwasem glukuronowym, prowadzącym do powstania pochodnych glukuronidowych związku macierzystego. Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że powstające metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej, co oznacza, że za efekt terapeutyczny odpowiada wyłącznie substancja macierzysta.⁴

Wydalanie

Eliminacja telmisartanu charakteryzuje się krzywą wykładniczą z długim okresem półtrwania przekraczającym 20 godzin. Parametry farmakokinetyczne wykazują tendencję do nieliniowości – maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), a w mniejszym stopniu także AUC, zwiększają się nieproporcjonalnie do podanej dawki. Pomimo długiego okresu półtrwania, nie obserwuje się klinicznie istotnej kumulacji telmisartanu przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych. ^{20 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), a w mniejszym stopniu także pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC), zwiększają się nieproporcjonalnie do dawki. Nie wykazano by telmisartan stosowany w zalecanych dawkach ulegał kumulacji mającej znaczenie kliniczne.”>5}

Badania wykazały, że telmisartan po podaniu doustnym (podobnie jak po podaniu dożylnym) wydalany jest prawie całkowicie z kałem, głównie w postaci niezmienionej. Wydalanie przez nerki stanowi niewielką część eliminacji leku – całkowite wydalanie z moczem stanowi mniej niż 1% podanej dawki. Telmisartan charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (Cltot), wynoszącym około 1000 ml/min, który jest porównywalny z przepływem wątrobowym krwi (około 1500 ml/min).<sup data-drug="Tezeo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu doustnym (i dożylnym) telmisartan wydalany jest prawie całkowicie z kałem, głównie w postaci niezmienionej. Całkowite wydalanie z moczem wynosi 6

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka telmisartanu wykazuje cechy nieliniowości, szczególnie w zakresie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz w mniejszym stopniu dla AUC. Wartości tych parametrów wzrastają nieproporcjonalnie do dawki, zwłaszcza przy zastosowaniu dawek przekraczających 40 mg. Warto podkreślić, że niewielkie zmniejszenie wartości AUC obserwowane w niektórych okolicznościach (np. przy przyjmowaniu leku z posiłkiem) nie powinno prowadzić do istotnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka telmisartanu była badana u pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do poniżej 18 lat (n=57) w ramach drugorzędowego celu badania klinicznego. Pacjentom podawano telmisartan w dawce 1 mg/kg masy ciała lub 2 mg/kg masy ciała przez okres czterech tygodni. Ocena farmakokinetyczna obejmowała ustalenie stanu stacjonarnego leku u dzieci i młodzieży oraz analizę różnic zależnych od wieku.

Pomimo ograniczonej liczebności grupy badanej, co nie pozwala na pełną ocenę farmakokinetyki u dzieci poniżej 12 roku życia, uzyskane wyniki są zasadniczo zgodne z obserwacjami u osób dorosłych. Potwierdzono również nieliniową zależność parametrów farmakokinetycznych od dawki, szczególnie widoczną dla maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax).<sup data-drug="Tezeo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka dwóch dawek telmisartanu u pacjentów w wieku od 6 do 8

Płeć

Zaobserwowano istotne różnice w stężeniach telmisartanu w osoczu w zależności od płci pacjentów. U kobiet stężenie maksymalne (Cmax) było około 3-krotnie wyższe niż u mężczyzn, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) było około 2-krotnie większe. Pomimo tych znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie wpływają one istotnie na skuteczność kliniczną leku.⁹

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie wpływa znacząco na farmakokinetykę telmisartanu. Profil farmakokinetyczny leku u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) nie różni się istotnie od profilu obserwowanego u pacjentów młodszych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w stężeniach osoczowych telmisartanu. W przypadku łagodnej do umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek stężenie telmisartanu w osoczu ulega dwukrotnemu zwiększeniu. Interesujące jest, że u pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializoterapii obserwuje się niższe stężenia osoczowe leku w porównaniu z pacjentami z niewydolnością nerek niepoddawanymi dializie.

Telmisartan, ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza (>99,5%), nie może być skutecznie usuwany podczas dializy. Ważną informacją kliniczną jest fakt, że okres półtrwania telmisartanu nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę telmisartanu. Badania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie bezwzględnej biodostępności leku niemal do 100%. Pomimo tych istotnych zmian w biodostępności, okres półtrwania telmisartanu w fazie eliminacji pozostaje niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹²