Właściwości farmakokinetyczne
Telmizek HCT 40 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Telmizek HCT – charakterystyka ogólna

Telmizek HCT jest lekiem złożonym zawierającym telmisartan i hydrochlorotiazyd w różnych dawkach: 40 mg + 12,5 mg, 80 mg + 12,5 mg lub 80 mg + 25 mg. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie obu substancji aktywnych nie ma istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne żadnego z tych związków u zdrowych pacjentów. ¹

Wchłanianie substancji aktywnych

Wchłanianie telmisartanu

Po podaniu doustnym telmisartanu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Całkowita biodostępność telmisartanu wykazuje zależność od dawki i wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. ²

Obecność pokarmu ma niewielki wpływ na biodostępność telmisartanu, powodując zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% po podaniu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce 160 mg. Warto zauważyć, że już po trzech godzinach od podania stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom niezależnie od tego, czy lek był przyjęty na czczo czy po posiłku. To niewielkie zmniejszenie AUC nie powinno mieć istotnego wpływu na skuteczność terapeutyczną leku. ³

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

W przypadku podania leku Telmizek HCT, maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu pojawia się nieco później niż telmisartanu, osiągając szczyt po 1 do 3 godzin od przyjęcia doustnego. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu, określona na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego, wynosi około 60%. ⁴

Dystrybucja substancji aktywnych w organizmie

Dystrybucja telmisartanu

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza przekraczającym 99,5%. Głównie wiąże się z albuminą i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu jest znaczna i wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe wiązanie się leku z tkankami poza układem krążenia. ^{99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>5}

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w znacznie mniejszym stopniu niż telmisartan – jedynie w 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji jest również mniejsza i wynosi od 0,83 do 1,14 l/kg. ⁶

Biotransformacja

Metabolizm telmisartanu

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez sprzęganie do acyloglukuronidu, który jest farmakologicznie nieaktywny. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem, który zidentyfikowano u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopowo 14C telmisartanu, glukuronid stanowi około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. Warto podkreślić, że w metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450. ⁷

Metabolizm hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym w organizmie ludzkim i jest wydalany w postaci niezmienionej. ⁸

Eliminacja substancji aktywnych

Eliminacja telmisartanu

Telmisartan jest eliminowany głównie z organizmu poprzez układ pokarmowy. Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego izotopem węgla 14C, przeważająca część podanej dawki (ponad 97%) zostaje wydalona z kałem drogą żółciową. Tylko niewielkie ilości leku są wykrywane w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest wysoki i przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi ponad 20 godzin. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił > 20 godzin.”>9}

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd, w przeciwieństwie do telmisartanu, jest eliminowany głównie przez nerki. Prawie całkowite wydalanie następuje w postaci niezmienionej z moczem. Około 60% doustnej dawki hydrochlorotiazydu ulega eliminacji w ciągu pierwszych 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu jest krótszy niż telmisartanu i wynosi od 10 do 15 godzin. ¹⁰

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka telmisartanu podawanego doustnie charakteryzuje się nieliniowością w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Przy zwiększaniu dawki obserwuje się nieproporcjonalnie większy wzrost stężenia w osoczu (zarówno Cmax jak i AUC). ¹¹

Natomiast hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu parametrów farmakokinetycznych. ¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę telmisartanu. Parametry farmakokinetyczne nie różnią się znacząco między osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi pacjentami. ¹³

Różnice między płciami

Stwierdzono, że stężenia telmisartanu w osoczu są znacząco wyższe u kobiet niż u mężczyzn – zazwyczaj 2-3 razy większe. Mimo to, badania kliniczne nie wykazały istotnie wzmożonej reakcji na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego powodu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ze względu na płeć. ¹⁴

Podobnie w przypadku hydrochlorotiazydu zaobserwowano tendencję do występowania wyższych stężeń w osoczu u kobiet niż u mężczyzn, jednak różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga dostosowania dawki. ¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie ma istotnego wpływu na klirens telmisartanu. W oparciu o doświadczenia kliniczne z pacjentami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma potrzeby dostosowania dawki w tej grupie pacjentów. Należy również podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy. ¹⁶

W przeciwieństwie do telmisartanu, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W badaniach przeprowadzonych u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania eliminacji jest znacznie wydłużony i wynosi 34 godziny. ¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały istotne zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do prawie 100%. Pomimo tego, okres półtrwania eliminacji nie uległ zmianie u pacjentów z niewydolnością wątroby w porównaniu do osób zdrowych. ¹⁸