Właściwości farmakodynamiczne leku Telmizek HCT

Telmizek HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej: Antagoniści angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09 DA07. Jest to produkt złożony zawierający antagonistę receptora angiotensyny II (telmisartan) oraz diuretyk tiazydowy (hydrochlorotiazyd). Kombinacja tych składników wykazuje sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, prowadząc do większego obniżenia ciśnienia krwi niż każdy składnik stosowany oddzielnie. Telmizek HCT stosowany raz na dobę zapewnia skuteczne i regularne zmniejszenie ciśnienia tętniczego we wszystkich dawkach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania składników

Telmisartan – mechanizm działania

Telmisartan jest wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1), charakteryzującym się wysokim powinowactwem do receptora. Wiąże się selektywnie i długotrwale z receptorem AT1, który odpowiada za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Istotne cechy farmakodynamiczne telmisartanu obejmują:

• Brak działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1
• Selektywne wiązanie z receptorem AT1 bez powinowactwa do innych receptorów, w tym receptora AT2
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu
• Brak hamowania aktywności reninowej osocza i kanałów jonowych
• Brak hamowania enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), co zapobiega nasileniu działań niepożądanych związanych z bradykininą

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II, a efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i jest mierzalny przez okres do 48 godzin.²

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni poznany. Działanie hydrochlorotiazydu charakteryzuje się:

• Wpływem na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych
• Bezpośrednim zwiększeniem wydalania sodu i chlorku w podobnych ilościach
• Działaniem diuretycznym prowadzącym do zmniejszenia objętości osocza
• Zwiększeniem aktywności reniny w osoczu i wydzielania aldosteronu
• Zwiększeniem utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszeniem stężenia potasu w surowicy

Warto podkreślić, że jednoczesne podawanie telmisartanu zmniejsza utratę potasu związaną z działaniem diuretyku poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron. Po zastosowaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, maksymalny efekt osiągany jest po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Profil działania przeciwnadciśnieniowego telmisartanu charakteryzuje się stopniowym ujawnianiem się efektu hipotensyjnego w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane po 4-8 tygodniach leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wskazują, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, włącznie z ostatnimi 4 godzinami przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdza to wysoki współczynnik określany jako „through to peak ratio”, wynoszący powyżej 80% zarówno dla dawki 40 mg jak i 80 mg.⁴

Telmisartan u pacjentów z nadciśnieniem obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi produktami przeciwnadciśnieniowymi, co potwierdziły badania kliniczne porównujące telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁵

Badania kliniczne dawki 80 mg + 25 mg

W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów nieodpowiadających na dawkę 80 mg/12,5 mg wykazano dodatkowy efekt obniżający ciśnienie krwi dawki 80 mg/25 mg. Dawka ta obniżyła ciśnienie tętnicze o 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe) więcej niż dawka 80 mg/12,5 mg. W badaniu kontrolnym z dawką 80 mg/25 mg, ciśnienie ulegało dalszemu obniżeniu, prowadząc ostatecznie do całkowitego obniżenia o 11,5/9,9 mmHg.⁶

W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowych badań klinicznych porównujących telmisartan/hydrochlorotiazyd (80 mg/25 mg) z walsartanem/hydrochlorotiazydem (160 mg/25 mg) wykazano istotnie większy o 2,2/1,2 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe) efekt obniżający ciśnienie krwi na korzyść kombinacji telmisartan/hydrochlorotiazyd.⁷

Ważne aspekty bezpieczeństwa stosowania telmisartanu obejmują:

• Stopniowy powrót ciśnienia tętniczego do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia, bez zjawiska odbicia
• Mniejszą częstość występowania suchego kaszlu w porównaniu do inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Wpływ telmisartanu na zapobieganie incydentom sercowo-naczyniowym został zbadany w kilku dużych badaniach klinicznych. Najważniejsze z nich to:

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) objęło 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, TIA, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym. Badanie porównywało telmisartan (8542 pacjentów), ramipryl (8576 pacjentów) oraz terapię skojarzoną telmisartanem i ramiprylem (8502 pacjentów).⁸

Wyniki badania wykazały:

• Podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (16,7% vs 16,5%, współczynnik ryzyka: 1,01)
• Porównywalny odsetek zgonów z dowolnej przyczyny (11,6% vs 11,8%)
• Porównywalną skuteczność w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,99)
• U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej występował kaszel i obrzęk naczynioruchowy w porównaniu do ramiprylu, ale częściej zgłaszano niedociśnienie

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią. Co więcej, w grupie stosującej terapię skojarzoną zaobserwowano wyższy odsetek zgonów i częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia oraz omdleń. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.⁹

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND uczestniczyli pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE-I (n=2954 w grupie telmisartanu, n=2972 w grupie placebo). Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (15,7% vs 17,0%, współczynnik ryzyka: 0,92). Jednak w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu (współczynnik ryzyka: 0,87).¹⁰

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) u pacjentów po przebytym udarze odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo (0,70% vs 0,49%, HR: 1,43), w tym zwiększoną częstość posocznicy zakończonej zgonem (0,33% vs 0,16%, HR: 2,07). Zjawisko to może być przypadkowe lub związane z nieznanym mechanizmem.¹¹

Jednoczesne stosowanie leków blokujących układ renina-angiotensyna

Dwa duże badania kliniczne (ONTARGET i VA NEPHRON-D) oraz metaanalizy badały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Wykazały one brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i sercowo-naczyniowych, przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹²

Również badanie ALTITUDE, które oceniało dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.¹³

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Wykazano zależność między łączną dawką a odpowiedzią organizmu, szczególnie w przypadku:

Badania te wskazują na wyraźną zależność między łączną dawką hydrochlorotiazydu a ryzykiem wystąpienia nowotworów skóry, szczególnie w przypadku dużego narażenia na lek.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Telmizek HCT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹⁵