Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Telmisartan HCT EGIS

Badania przedkliniczne dotyczące łącznego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu stanowią istotne źródło informacji na temat bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Telmisartan HCT EGIS. Kompleksowa ocena bezpieczeństwa opiera się na wynikach badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych oraz analizie porównawczej z danymi klinicznymi. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego tego produktu leczniczego.¹

Badania kombinacji telmisartanu i hydrochlorotiazydu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa przeprowadzono na szczurach i psach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, którym podawano jednocześnie telmisartan i hydrochlorotiazyd. Dawki stosowane w tych badaniach powodowały ekspozycję porównywalną z ekspozycją występującą po zastosowaniu klinicznych dawek terapeutycznych u ludzi. Istotnym spostrzeżeniem z tych badań jest fakt, że łączne podawanie obu substancji aktywnych nie wywołało żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej zaobserwowane przy podawaniu każdej z tych substancji oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach najprawdopodobniej nie mają znaczenia w kontekście zastosowania terapeutycznego u ludzi.²

Warto zaznaczyć, że dla najwyższej dawki produktu (80 mg telmisartanu + 25 mg hydrochlorotiazydu) nie przeprowadzano dodatkowych badań przedklinicznych. Opierano się natomiast na wcześniej przeprowadzonych badaniach dla innych dawek, które wykazały brak dodatkowych efektów toksycznych przy łącznym stosowaniu obu substancji aktywnych.³

Obserwacje dotyczące telmisartanu

Badania przedkliniczne telmisartanu, który należy do grupy antagonistów receptora angiotensyny II, wykazały szereg zmian toksykologicznych charakterystycznych również dla innych leków z tej grupy oraz dla inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. Obserwowano następujące zmiany:⁴

• Zmniejszenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu)
• Zmiany hemodynamiczne nerek objawiające się zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny
• Zwiększenie aktywności reniny w osoczu
• Hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego
• Uszkodzenia śluzówki żołądka

Interesującym odkryciem było to, że uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać poprzez doustne podawanie roztworów soli oraz izolowanie zwierząt w grupach, co sugeruje mechanizm związany z zaburzeniami elektrolitowymi.⁵

U psów badacze zaobserwowali rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Ten efekt jest prawdopodobnie bezpośrednio związany z aktywnością farmakologiczną telmisartanu i jego wpływem na układ renina-angiotensyna-aldosteron.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie telmisartanu. Jednakże po zastosowaniu dawek toksycznych zaobserwowano wpływ na rozwój potomstwa, w tym mniejszą masę ciała noworodków oraz opóźniony czas otwarcia oczu. Dane te wskazują na potencjalny wpływ na rozwój płodu przy stosowaniu wysokich dawek.⁷

Szczegółowe informacje dotyczące potencjalnej fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd znajdują się w charakterystyce produktu leczniczego w punkcie 4.6.⁸

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Ocena potencjału genotoksycznego i karcynogennego obu substancji aktywnych wykazała:

• Telmisartan: W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego ani odpowiedniego działania klastogennego. Nie znaleziono również dowodów na działanie rakotwórcze w badaniach na szczurach i myszach.⁹
• Hydrochlorotiazyd: Badania w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze. Jednak istotne jest to, że wieloletnie doświadczenia kliniczne ze stosowaniem hydrochlorotiazydu u ludzi nie wykazały związku pomiędzy jego stosowaniem a zwiększonym występowaniem nowotworów.¹⁰

Istotność danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Telmisartan HCT EGIS są spójne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym dla innych leków z grup antagonistów receptora angiotensyny II oraz diuretyków tiazydowych. Co istotne, łączne podawanie telmisartanu i hydrochlorotiazydu nie powodowało dodatkowych efektów toksycznych w porównaniu do podawania każdej z tych substancji oddzielnie, co stanowi ważny argument przemawiający za bezpieczeństwem tej kombinacji. Obserwacje toksykologiczne z badań przedklinicznych najprawdopodobniej nie mają znaczenia dla zastosowania terapeutycznego u ludzi w zalecanych dawkach.¹¹