Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu i hydrochlorotiazydu

Preparat Telmisartan HCT EGIS należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej antagonistów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA07). Jest to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne – telmisartan, będący wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II (podtyp AT1), oraz hydrochlorotiazyd, diuretyk tiazydowy. Połączenie tych składników wykazuje sumujący się efekt przeciwnadciśnieniowy, co prowadzi do znacznie skuteczniejszego obniżenia ciśnienia tętniczego niż w przypadku monoterapii każdym ze składników.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan jest skutecznym, doustnym antagonistą receptora podtypu AT1 dla angiotensyny II, charakteryzującym się wysokim powinowactwem do miejsca wiązania. Mechanizm działania telmisartanu opiera się na zdolności do wypierania angiotensyny II z jej miejsc wiązania z receptorem AT1, który odpowiada za znane efekty fizjologiczne angiotensyny II. Co istotne, telmisartan nie wykazuje działania agonistycznego wobec receptora AT1, a jego wiązanie z receptorem ma charakter długotrwały. Substancja ta wykazuje wysoką selektywność, nie wiążąc się z innymi typami receptorów, w tym z receptorem AT2 oraz innymi, mniej poznanymi receptorami angiotensynowymi.²

Działanie telmisartanu obejmuje również zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Co ważne, substancja ta nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II). Ostatnia cecha ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ enzym ten odpowiada również za rozkład bradykininy, a jego blokada mogłaby prowadzić do nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą.³

Badania kliniczne wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu podana zdrowym ochotnikom prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny, a może być mierzalny nawet do 48 godzin po podaniu.⁴

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie jest w pełni poznany. Wiadomo jednak, że tiazydy wpływają na mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych proporcjach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reniny w osoczu oraz zwiększonego wydzielania aldosteronu, co w konsekwencji powoduje zwiększone wydalanie potasu i wodorowęglanów z moczem oraz obniżenie stężenia potasu w surowicy.⁵

Ważnym aspektem klinicznym skojarzonego leczenia jest fakt, że telmisartan, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, może przeciwdziałać utracie potasu wywołanej przez hydrochlorotiazyd. W przypadku stosowania hydrochlorotiazydu efekt diuretyczny pojawia się po około 2 godzinach, osiąga maksimum po około 4 godzinach, a utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Efekt hipotensyjny telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu pierwszych 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalna skuteczność terapeutyczna osiągana jest zwykle po 4-8 tygodniach regularnego stosowania i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego wykazały, że efekt hipotensyjny telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny, włączając w to ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki.⁷

Badania kliniczne potwierdziły, że współczynnik „through to peak ratio” (stosunek działania przed przyjęciem kolejnej dawki do maksymalnego działania leku) wynosił stale powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg. Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca.⁸

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna z innymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

Skuteczność dawki 80 mg + 25 mg

W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym 687 pacjentów (ocenianych pod względem skuteczności), którzy nie odpowiedzieli wystarczająco na produkt złożony w dawce 80 mg/12,5 mg, wykazano, że dawka 80 mg/25 mg zapewnia dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego o 2,7/1,6 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) w porównaniu do kontynuacji leczenia dawką 80 mg/12,5 mg. W badaniu kontrolnym z dawką 80 mg+25 mg ciśnienie tętnicze ulegało dalszemu obniżeniu, prowadząc do całkowitej redukcji o 11,5/9,9 mmHg (skurczowe/rozkurczowe).¹⁰

W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie ślepych badań klinicznych kontrolowanych placebo, porównujących preparat telmisartan/hydrochlorotiazyd 80 mg+25 mg z preparatem walsartan/hydrochlorotiazyd 160 mg/25 mg (oceniano 2121 pacjentów), wykazano istotnie większe obniżenie ciśnienia tętniczego o 2,2/1,2 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) na korzyść skojarzenia telmisartanu z hydrochlorotiazydem.¹¹

Bezpieczeństwo przerwania leczenia

W przypadku nagłego przerwania terapii telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca stopniowo do wartości wyjściowych w ciągu kilku dni, bez wystąpienia zjawiska odbicia (tzw. „rebound hypertension”). Istotne jest również, że częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco niższa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, co potwierdzono w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących te grupy leków.¹²

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and In Combination with Rampiril Global Endpoint Trial) było dużym badaniem klinicznym porównującym wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich połączenia na wyniki leczenia w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego. W badaniu uczestniczyło 25620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przejściowym atakiem niedokrwienia mózgu, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi objawami uszkodzenia narządu docelowego.¹³

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych: otrzymujących telmisartan 80 mg (n=8542), ramipryl 10 mg (n=8576) lub leczenie skojarzone telmisartanem 80 mg i ramiprylem 10 mg (n=8502). Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹⁴

Wyniki badania wykazały porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zmniejszaniu występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była podobna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%), przy współczynniku ryzyka 1,01 (97,5% CI; 0,93–1,10; p=0,0019). Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny również był porównywalny i wynosił 11,6% w grupie telmisartanu oraz 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁵

Telmisartan wykazał również podobną skuteczność jak ramipryl w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego badania, obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem (współczynnik ryzyka 0,99; 97,5% CI; 0,90–1,08; p=0,0004).¹⁶

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND uczestniczyli pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE, poza tym kryteria włączenia były podobne jak w badaniu ONTARGET. Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jako uzupełnienie standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁷

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego badania (zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupą telmisartanu (15,7%) a grupą placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22).¹⁸

Analiza wykazała natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem, przy współczynniku ryzyka 0,87 (95% CI; 0,76-1,00; p=0,048). Nie wykazano jednak korzyści w odniesieniu do redukcji śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI; 0,85-1,24).¹⁹

Warto podkreślić, że u pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu i obrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast częściej odnotowywano przypadki niedociśnienia tętniczego.²⁰

Leczenie skojarzone telmisartan + ramipryl

Terapia skojarzona telmisartanem i ramiprylem nie przyniosła dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Co więcej, w grupie leczonej terapią skojarzoną zaobserwowano wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z jakiejkolwiek przyczyny. Dodatkowo w tej grupie znacznie częściej występowały takie działania niepożądane jak hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze i omdlenia. Z tego względu stosowanie leczenia skojarzonego telmisartanem i ramiprylem nie jest zalecane w tej populacji pacjentów.²¹

Badanie PRoFESS

Badanie PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar mózgu. W badaniu odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy u pacjentów przyjmujących telmisartan w porównaniu do placebo (0,70% vs. 0,49%, przy współczynniku ryzyka 1,43; 95% CI 1,00–2,06). Ponadto, częstość posocznicy zakończonej zgonem była wyższa w grupie telmisartanu (0,33%) niż w grupie placebo (0,16%), przy współczynniku ryzyka 2,07 (95% CI 1,14–3,76). Zaobserwowany wzrost częstości występowania posocznicy może być albo przypadkowy, albo związany z dotychczas niepoznanym mechanizmem.²²

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET, już omówione wcześniej, obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionym uszkodzeniem narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono na pacjentach z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²³

Oba badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki dotyczące chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren obserwowano wyższą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich działań niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁶

Wpływ na śmiertelność i zachorowalność

Badania epidemiologiczne dotyczące długotrwałego stosowania hydrochlorotiazydu wykazały, że lek ten redukuje ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń. Natomiast wpływ stałego połączenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność u osób z chorobami sercowo-naczyniowymi nie został jeszcze w pełni określony.²⁷

Ryzyko rozwoju nieczerniakowego raka skóry

Badania epidemiologiczne wykazały istnienie zależnego od dawki skumulowanej związku między hydrochlorotiazydem a nieczerniakowym rakiem skóry (NMSC). W jednym z badań populacja obejmowała 71533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), do których dobrano odpowiednio 430833 i 172462 osób z grupy kontrolnej. Intensywne stosowanie hydrochlorotiazydu (dawka skumulowana ≥50000 mg) wiązało się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju BCC (skorygowany współczynnik szans OR=1,29; 95% CI: 1,23-1,35) i SCC (OR=3,98; 95% CI: 3,68-4,31). W obu przypadkach zaobserwowano wyraźną zależność efektu od dawki skumulowanej.²⁸

Inne badanie wykazało możliwy związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a rakiem wargi (SCC). Było to badanie typu case-control, w którym do 633 przypadków raka wargi dobrano 63067 osób z populacji kontrolnej. W badaniu wykazano zależność odpowiedzi od dawki skumulowanej – skorygowany OR wynosił 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla standardowego stosowania, wzrastał do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy intensywnym stosowaniu (~25 000 mg) i osiągał wartość 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) przy najwyższych dawkach skumulowanych (~100 000 mg).²⁹

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań telmisartanu/hydrochlorotiazydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym.³⁰