Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna preparatu Tadalafil STADA, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki urologiczne, stosowane w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jest to selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). ¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania tadalafilu opiera się na selektywnej inhibicji enzymu PDE5. Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co prowadzi do zahamowania aktywności PDE5 przez tadalafil. W konsekwencji następuje zwiększenie stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia, co powoduje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, umożliwiając tym samym wystąpienie erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania terapeutycznego w przypadku braku stymulacji seksualnej. ²

Selektywność względem fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu względem enzymu PDE5. Lek ten działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w takich narządach jak serce, mózg, naczynia krwionośne, wątroba i inne. Podobnie wysoka selektywność (>10 000 razy) dotyczy działania na PDE5 w porównaniu z PDE3 – enzymem występującym w sercu i naczyniach krwionośnych. ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych.”>3}

Ta wysoka selektywność względem PDE5 w porównaniu do PDE3 ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem bezpośrednio wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego. Dodatkowo tadalafil wykazuje około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym zlokalizowany w siatkówce i odpowiedzialny za przetwarzanie bodźców świetlnych. Selektywność tadalafilu względem pozostałych fosfodiesteraz (PDE7-PDE10) jest również bardzo wysoka (>10 000 razy). ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Skuteczność kliniczna

Efektywność terapeutyczna tadalafilu została poddana ocenie w szeregu badań klinicznych. W trzech badaniach z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniano czas działania tadalafilu stosowanego doraźnie. Wykazano statystycznie istotny wpływ tadalafilu na poprawę erekcji i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia leku. Co istotne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia preparatu. ⁵

W głównych badaniach skuteczności przeprowadzonych w populacji ogólnej, 81% pacjentów odnotowało poprawę erekcji podczas stosowania tadalafilu, w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo. Korzystny efekt terapeutyczny obserwowano niezależnie od stopnia nasilenia zaburzeń erekcji – poprawę raportowało 86% pacjentów z łagodnymi zaburzeniami, 83% z umiarkowanymi i 72% z ciężkimi zaburzeniami erekcji (w grupie placebo odpowiednio 45%, 42% i 19%). Ponadto, w głównych badaniach skuteczności 75% prób odbycia stosunku płciowego zakończyło się sukcesem u pacjentów leczonych tadalafilem, w porównaniu z 32% w grupie placebo. ⁶

Skuteczność tadalafilu potwierdzono również w 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniem rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo). Średni odsetek udanych prób zbliżenia w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana zgodnie z preferencją pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo jedynie 17%. ⁷

Wpływ na parametry hemodynamiczne i wzrok

W porównaniu z placebo, tadalafil podawany zdrowym ochotnikom nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi. Średnie maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej wynosiło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg, natomiast w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Lek nie wpływał również istotnie na częstość akcji serca. ⁸

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na narząd wzroku nie stwierdzono zaburzeń w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego i zielonego) przy użyciu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wynik ten potwierdza niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. Warto podkreślić, że doniesienia o zmianach widzenia barw w badaniach klinicznych były rzadkie (<0,1%). <sup data-drug="Tadalafil STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (9

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu stosowanego codziennie na spermatogenezę u mężczyzn: jedno badanie 6-miesięczne z dawką 10 mg oraz dwa badania (6-miesięczne i 9-miesięczne) z dawką 20 mg. W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak zmiany te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Nie odnotowano niekorzystnego wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego. ¹⁰

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Skuteczność tadalafilu w dawkach od 2 do 100 mg oceniono w 16 badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów w wieku 21-86 lat, reprezentujących różne grupy etniczne. Badana populacja obejmowała pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. Warto zauważyć, że większość pacjentów zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej 1 rok. ¹¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), jednak nie wykazano skuteczności tadalafilu w tej populacji. Było to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, równoległe badanie trójramienne z udziałem 331 chłopców w wieku 7-14 lat chorych na DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. ¹²

W 48-tygodniowym okresie obserwacji tadalafil nie wykazał skuteczności w spowalnianiu pogarszania się chodu mierzonego za pomocą głównego punktu końcowego, jakim był 6-minutowy spacer (6MWD). Średnia zmiana w teście 6MWD po 48 tygodniach wyniosła -51,0 metrów w grupie placebo, w porównaniu z -64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307) i -59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538). Również żadna z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu nie wykazała skuteczności tadalafilu. ¹³

Ogólny profil bezpieczeństwa tadalafilu w badaniu pediatrycznym był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa u dorosłych, a obserwowane zdarzenia niepożądane odpowiadały tym, których można oczekiwać u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy. ¹⁴

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. ¹⁵

Charakterystyka właściwości farmakodynamicznych