Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla tadalafilu przeprowadzono stosując dawkę 10 mg i/lub 20 mg. Należy zauważyć, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, co oznacza, że nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu większych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450: Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (10 mg) oraz zwiększenie Cmax o 15% w porównaniu z wartościami parametrów farmakokinetycznych po podaniu samego tadalafilu. Natomiast ketokonazol w dawce 400 mg na dobę zwiększa ekspozycję na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%.²

Rytonawir, inhibitor proteazy stosowany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Inne inhibitory proteazy, takie jak sakwinawir, oraz inne inhibitory CYP3A4, np. erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, gdyż mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W konsekwencji może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.³

Nośniki: Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Z tego powodu istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez mechanizm hamowania nośników.⁴

Induktory cytochromu P450: Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Należy się spodziewać, że to zmniejszenie ekspozycji może spowodować zmniejszenie skuteczności tadalafilu, jednak stopień tego zmniejszenia nie jest dokładnie określony. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu krwi.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany: Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Na podstawie badań klinicznych, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, stwierdzono, że interakcje te utrzymywały się ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu.⁶

W sytuacjach zagrażających życiu, gdy niezbędne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia ostatniej dawki tadalafilu (2,5 mg-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i z dokładnym monitorowaniem czynności układu krążenia.⁷

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze: Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego produktu leczniczego blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej przez 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.⁸

Riocyguat: Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.⁹

Inhibitory 5-alfa-reduktazy: W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednak, ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁰

Substraty CYP1A2: W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo że działanie to było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać przy równoczesnym stosowaniu tych produktów leczniczych.¹¹

Etynyloestradiol i terbutalina: Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać przy doustnym podaniu terbutaliny, chociaż kliniczne następstwa takiego działania nie są w pełni określone.¹²

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450: Nie należy oczekiwać, że tadalafil będzie w klinicznie znaczący sposób wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.¹³

Substraty CYP2C9: Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9) ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.¹⁴

Kwas acetylosalicylowy: Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.¹⁵

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze: Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.¹⁶

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Co więcej, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem.¹⁷

W badaniach klinicznych spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg mc., czyli około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne.¹⁸

Przy stosowaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg mc.) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy pojawiały się z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Badania wykazały również, że tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.¹⁹

Tabela interakcji