Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sytagliptyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu leku na organizm w warunkach eksperymentalnych. Dane te obejmują ocenę toksyczności narządowej, potencjału genotoksycznego i kancerogennego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Toksyczność narządowa

Badania przedkliniczne wykazały specyficzne działanie toksyczne sytagliptyny na wybrane narządy przy określonych poziomach ekspozycji. W przypadku toksyczności wątrobowej i nerkowej u gryzoni, efekty te obserwowano przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie obserwowano żadnych niekorzystnych efektów w tych narządach.²

U szczurów stwierdzono również zmiany w obrębie zębów (nieprawidłowości siekaczy) przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie kliniczne. Należy jednak podkreślić, że w 14-tygodniowym badaniu na szczurach nie zaobserwowano takich zmian przy ekspozycji 58-krotnie wyższej od terapeutycznej u ludzi. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla pacjentów nie zostało ustalone.³

Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące neurotoksyczności u psów przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej dawki terapeutyczne. Objawy fizykalne związane z leczeniem miały charakter przemijający i obejmowały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw sugerujący zaburzenia neurologiczne lub oddechowe
• Ślinienie się – potencjalny wskaźnik dyskomfortu lub podrażnienia błony śluzowej
• Białe, pieniste wymioty – mogące świadczyć o podrażnieniu przewodu pokarmowego
• Ataksja – wskazująca na zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – objaw dysfunkcji neurologicznej
• Ograniczenie aktywności – świadczące o ogólnym osłabieniu lub dyskomforcie
• Zgarbiona postawa – typowy objaw bólu lub dyskomfortu u zwierząt laboratoryjnych

Wymienione objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, badania histologiczne wykazały nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy poziomach ekspozycji przekraczających około 23-krotnie narażenie terapeutyczne u ludzi. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie zaobserwowano żadnego wpływu na powyższe parametry.⁵

Potencjał genotoksyczny i kancerogenny

Kompleksowe badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co jest istotnym czynnikiem bezpieczeństwa farmakologicznego.⁶

W zakresie potencjału kancerogennego, sytagliptyna nie wykazała działania rakotwórczego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi.⁷

Istotnym elementem interpretacji tych wyników jest wykazana korelacja między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ryzyka dla ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia.⁹

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych.¹⁰

Natomiast w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano:¹¹

• Niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi
• Toksyczny wpływ na ciężarne samice królików przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotność dawki dla człowieka

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹²

Przenikanie do mleka

Istotną obserwacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania u kobiet karmiących piersią jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, ze wskaźnikiem mleko/osocze wynoszącym 4:1. Ta informacja może mieć znaczenie kliniczne przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu leku u kobiet karmiących piersią.¹³

Margines bezpieczeństwa farmakologicznego sytagliptyny

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa sytagliptyny, z szerokim marginesem bezpieczeństwa dla wszystkich obserwowanych działań toksycznych. Występujące efekty niepożądane obserwowano jedynie przy wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne poziomach ekspozycji, co minimalizuje ryzyko dla pacjentów stosujących lek w zalecanych dawkach.¹⁴