Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, substancja czynna leku Sytena, charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku w oparciu o badania kliniczne przeprowadzone zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie maksymalne w osoczu krwi (C_max) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu (mediana T_max). Średnie osoczowe pole pod krzywą stężenia (AUC) dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•h, a C_max osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna leku jest wysoka i wynosi około 87%.²

Ważną cechą sytagliptyny jest brak wpływu pokarmu na jej farmakokinetykę. Przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie zmienia parametrów farmakokinetycznych, co pozwala na podawanie produktu Sytena niezależnie od posiłków.³

W zakresie zależności farmakokinetyki od dawki zaobserwowano, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku stężenia maksymalnego (C_max) i stężenia po 24 godzinach (C_24h) nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności – wzrost C_max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C_24h mniejszy niż zależny od dawki.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji sytagliptyny w stanie równowagi, wyznaczona po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg osobom zdrowym, wynosi średnio około 198 litrów. Jest to wartość znacznie przekraczająca objętość wody ustrojowej, co sugeruje dobrą penetrację leku do tkanek. Charakterystyczną cechą sytagliptyny jest niski stopień wiązania z białkami osocza – tylko 38% leku wiąże się odwracalnie z białkami osocza.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna wykazuje ograniczony metabolizm, który ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji leku. Większość podanej dawki (około 79%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej.⁶

W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny wykazano, że około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, jednak występowały one jedynie w stężeniach śladowych i nie wykazywały istotnego wpływu na działanie hamujące aktywność enzymu dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) w osoczu.⁷

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁸

Warto podkreślić, że sytagliptyna nie jest inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co ogranicza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁹

Eliminacja

Procesy eliminacji sytagliptyny charakteryzują się przewagą wydalania przez nerki. W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny wykazano, że praktycznie cała podana dawka (około 100%) jest wydalana w ciągu tygodnia, głównie z moczem (87%) i w mniejszym stopniu z kałem (13%).¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Ta wartość wskazuje na korzystny profil farmakokinetyczny leku, umożliwiający stosowanie raz na dobę. Przy dawkowaniu wielokrotnym sytagliptyna wykazuje jedynie minimalny stopień akumulacji.¹¹

Klirens nerkowy sytagliptyny jest stosunkowo wysoki i wynosi około 350 ml/min, co sugeruje aktywne wydzielanie kanalikowe, oprócz filtracji kłębuszkowej.¹²

W procesie nerkowej eliminacji sytagliptyny uczestniczą transportery błonowe. Sytagliptyna jest substratem dla:

• Ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3) – który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, choć jego kliniczne znaczenie nie zostało ostatecznie ustalone¹³
• Glikoproteiny P – która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednak cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje ograniczoną rolę tego transportera¹⁴

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 μM) lub glikoproteina P (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.¹⁵

W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹⁶

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Zaburzenia czynności nerek

Z uwagi na dominującą rolę nerek w eliminacji sytagliptyny, zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na farmakokinetykę tego leku. Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające parametry farmakokinetyczne u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek.¹⁷

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) wartość AUC sytagliptyny w osoczu była zwiększona odpowiednio 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania w tych grupach pacjentów.<sup data-drug="Sytena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 18

Natomiast u pacjentów z bardziej nasilonymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano znaczące zmiany w farmakokinetyce:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – około 2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu

<sup data-drug="Sytena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 19

Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki, usuwane jest około 13,5% leku.²⁰

W związku z powyższymi danymi, u pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sytena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 21

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Sytena.²²

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>23}

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak ta różnica nie jest na tyle istotna, aby wymagała dostosowania dawki.²⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznano za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność między parametrami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi (PK/PD) w zakresie dawek od 50 mg do 100 mg.²⁵

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku < 10 lat.<sup data-drug="Sytena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 26

Inne cechy charakterystyczne pacjentów

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te cechy charakterystyczne pacjentów.²⁷