Właściwości farmakokinetyczne
Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniższy artykuł przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę i metforminę, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji czynnych.¹

Biorównoważność produktu złożonego

Badania biorównoważności z udziałem osób zdrowych wykazały, że produkt złożony w postaci tabletek zawierających sytagliptynę i metforminy chlorowodorek jest biologicznie równoważny jednoczesnemu podawaniu tych substancji w postaci oddzielnych tabletek. Oznacza to, że stosowanie produktu złożonego zapewnia taką samą ekspozycję na substancje czynne jak podawanie ich osobno.²

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Po podaniu doustnym dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (mediana T_max) w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC wynosi 8,52 µM•h, a maksymalne stężenie (C_max) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, dlatego lek może być podawany niezależnie od posiłków.³

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że osoczowe AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. W przypadku C_max i C_24h nie określono proporcjonalności względem dawki – wzrost C_max jest większy niż wynikałoby to z zależności proporcjonalnej, natomiast wzrost C_24h jest mniejszy.⁴

Dystrybucja sytagliptyny

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek pozanaczyniowych. Sytagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny wynosi zaledwie 38%.⁵

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji leku. Dominującą drogą usuwania jest wydalanie z moczem w postaci niezmienionej, które dotyczy około 79% podanej dawki. Po podaniu doustnym [¹⁴C]sytagliptyny jedynie około 16% dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie przyczyniają się do działania sytagliptyny hamującego aktywność DPP-4 w osoczu.⁶

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje działania hamującego wobec izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2.⁷

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, całkowita eliminacja podanej dawki radioaktywnej następuje w ciągu jednego tygodnia, przy czym około 87% jest wydalane z moczem, a 13% z kałem.⁸

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_½) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy jest znaczący i wynosi około 350 ml/min.⁹

Eliminacja sytagliptyny przez nerki zachodzi głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej nerkowej eliminacji, choć znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało jednoznacznie ustalone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która może pośredniczyć w jej eliminacji przez nerki. Jednak cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny P, nie wpływa na klirens nerkowy sytagliptyny. Warto dodać, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1, ani PEPT1/2.¹⁰

W warunkach in vitro, sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badanie kliniczne wykazało, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Profil farmakokinetyczny sytagliptyny jest generalnie podobny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne wykazały istotny wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na sytagliptynę. W porównaniu do zdrowych osób, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone:

• około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min)
• około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min)
• około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min)
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek

Należy zauważyć, że zwiększenie ekspozycji u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 ml/min) nie jest uznawane za klinicznie istotne, dlatego nie wymaga dostosowania dawki w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 13

W badaniach wykazano, że sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na jej farmakokinetykę. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>15}

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji, przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II, stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było nieznacznie (o około 19%) wyższe niż u osób młodszych.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Po podaniu dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była u tych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Brak badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 17

Inne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza populacyjna z badań fazy I i II wykazały, że te czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁸

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (T_max) zostaje osiągnięte po około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po podaniu doustnym, niewchłonięta część leku odzyskana z kału stanowi 20-30% dawki podanej.¹⁹

Istotną cechą farmakokinetyki metforminy jest fakt, że jej wchłanianie po podaniu doustnym ma charakter wysycalny i niepełny. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W przypadku stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane w ciągu 24-48 godzin po podaniu i zazwyczaj nie przekraczają 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C_max) nie przekraczało 5 µg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.²⁰

Przyjmowanie pokarmów ma istotny wpływ na wchłanianie metforminy, powodując:

• obniżenie szczytowego stężenia w osoczu o 40%
• zmniejszenie wartości AUC o 25%
• wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut

Kliniczne znaczenie tych zmian pozostaje nieustalone.²¹

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest niższe niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (V_d) metforminy ma szeroki zakres i wynosi 63-276 L.²²

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.²³

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na jej eliminację zarówno poprzez przesączanie kłębkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.”>24}

W przypadku zaburzenia czynności nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego metforminy, proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny. Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do wzrostu stężeń metforminy w osoczu.²⁵