Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych pochodzących z badań przedklinicznych.¹

Badania skojarzonego stosowania sytagliptyny i metforminy

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach z wykorzystaniem gotowego produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę i metforminy chlorowodorek, dostępne są dane z 16-tygodniowych badań, w których psy były leczone albo samą metforminą, albo metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną. W badaniach tych nie zaobserwowano żadnego dodatkowego działania toksycznego wynikającego z terapii skojarzonej. Poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano żadnych efektów (NOEL) dla sytagliptyny, przekraczał około 6-krotnie poziom narażenia człowieka, a dla metforminy poziom ten był około 2,5-krotnie wyższy niż narażenie u ludzi.²

Badania przedkliniczne sytagliptyny

Toksyczność narządowa sytagliptyny

Badania przedkliniczne wykazały potencjalne działanie toksyczne sytagliptyny na określone narządy przy znacznie wyższych dawkach niż stosowane terapeutycznie u ludzi:

• Toksyczność wątrobowa i nerkowa – obserwowana u gryzoni przy narażeniu organizmu przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka. Przy narażeniu 19-krotnie większym niż u człowieka nie obserwowano żadnego wpływu na te narządy, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.³
• Wpływ na uzębienie – przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie kliniczne obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów. W 14-tygodniowym badaniu przy narażeniu 58-krotnym nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁴
• Objawy neurotoksyczne i mięśniowe – u psów przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną obserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak:
  • Oddychanie z otwartym pyskiem
  • Ślinienie się
  • Pieniste wymioty
  • Ataksja
  • Drżenie
  • Ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa

  Dodatkowo w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim. Przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie obserwowano żadnych nieprawidłowości.⁵

Genotoksyczność i kancerogenność sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych nie wykazano potencjału genotoksycznego sytagliptyny, co stanowi ważny aspekt profilu bezpieczeństwa leku. Badania kancerogenności przyniosły następujące wyniki:⁶

• Myszy – sytagliptyna nie wykazała działania rakotwórczego w modelach mysich.⁷
• Szczury – u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Istotne jest, że wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a występowaniem nowotworów wątroby, co sugeruje, że zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.⁸

Wpływ sytagliptyny na rozród i rozwój

Badania dotyczące wpływu sytagliptyny na rozród i rozwój dostarczyły następujących danych:⁹

• Płodność – nie obserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed i podczas parzenia się.¹⁰
• Rozwój przed-/pourodzeniowy – w badaniach rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów sytagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych.¹¹
• Teratogenność:
  • Szczury – wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹²
  • Króliki – obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹³

  Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.¹⁴

• Przenikanie do mleka – sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1.¹⁵

Badania przedkliniczne metforminy

Przedkliniczne dane dla metforminy pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jest to istotne potwierdzenie dobrego profilu bezpieczeństwa metforminy, która jest stosowana w leczeniu cukrzycy od wielu lat.¹⁶

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Całościowa analiza danych przedklinicznych dla preparatu Sytagliptyna + Metforminy chlorowodorek Reddy wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa przy dawkach stosowanych klinicznie. Obserwowane efekty toksyczne występowały przy narażeniu znacznie przewyższającym maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niskie prawdopodobieństwo wystąpienia podobnych działań niepożądanych w praktyce klinicznej. Szczególnie istotny jest brak dodatkowego działania toksycznego w terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii, co potwierdza bezpieczeństwo preparatu złożonego.