Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Symescital

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania escytalopramu stanowi istotny element charakterystyki leku Symescital. Należy zaznaczyć, że dla escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych, ponieważ badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne wykonane na szczurach dla escytalopramu i cytalopramu wykazały podobny profil bezpieczeństwa. W związku z tym informacje odnoszące się do cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazują toksyczne działanie na mięsień sercowy. Toksyczność ta obejmowała przypadki zastoinowej niewydolności serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Istotnym odkryciem jest fakt, że toksyczne działanie na serce wydaje się mieć silniejszy związek z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z ogólną ekspozycją mierzoną parametrem AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe niż stężenia osiągane podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja podczas standardowego stosowania terapeutycznego.³

Obserwowane efekty kardiotoksyczne są prawdopodobnie związane z silnym wpływem substancji na aminy biogenne, co prowadzi do wtórnych zaburzeń hemodynamicznych, w tym redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienia. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania u szczurów nie został w pełni wyjaśniony. Co istotne, doświadczenia kliniczne zarówno z cytalopramem, jak i escytalopramem nie wykazały korelacji pomiędzy obserwacjami przedklinicznymi a działaniem leku podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Zwiększenie zawartości fosfolipidów w tkankach

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w określonych tkankach, takich jak płuca, najądrza i wątroba. W przypadku najądrzach i wątrobie zwiększenie zawartości fosfolipidów obserwowano przy ekspozycji na lek zbliżonej do tej, jaką osiąga się u ludzi. Efekt ten był jednak odwracalny – po zaprzestaniu podawania leku zawartość fosfolipidów wracała do normy.⁵

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (określane jako fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano w przypadku wielu leków o właściwościach amfifilowych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska dla ludzi nie zostało dotychczas ustalone.⁶

Toksyczność rozwojowa i wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego oddziaływania na rozwój przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu. Efekty te obejmowały zmniejszenie masy ciała płodów oraz przemijające opóźnienie kostnienia. Działania te obserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC wyższą od ekspozycji występującej podczas standardowego stosowania klinicznego. Co istotne, nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania prowadzone w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten występował przy narażeniu wyrażonym wartością AUC wyższą od ekspozycji obserwowanej podczas zastosowania klinicznego.⁸

Badania na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje szereg zaburzeń związanych z płodnością, w tym zmniejszenie wskaźnika płodności i ciąży, redukcję liczby implantacji oraz nieprawidłowości w zakresie parametrów nasienia. Efekty te obserwowano jednak przy ekspozycji na dawki znacznie przekraczające te, które są stosowane u ludzi. Należy zaznaczyć, że brak jest analogicznych danych dotyczących wpływu escytalopramu na płodność.⁹

Odniesienie do stosowania klinicznego

Analizując przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa escytalopramu, należy podkreślić, że większość opisanych efektów toksycznych obserwowano przy poziomach ekspozycji znacznie przekraczających te, które występują podczas terapeutycznego stosowania leku u ludzi. Ponadto, doświadczenia kliniczne z cytalopramem i escytalopramem nie potwierdzają występowania kardiotoksyczności obserwowanej w badaniach na zwierzętach. Wskazuje to na potencjalne różnice gatunkowe w odpowiedzi na lek oraz na możliwość, że mechanizmy toksyczności obserwowane u zwierząt laboratoryjnych mogą mieć ograniczone znaczenie dla ludzi.¹⁰