Działania niepożądane klozapiny – lek Symcloza

Klozapina (Symcloza) jest lekiem przeciwpsychotycznym o specyficznym profilu działań niepożądanych, które wynikają głównie z jej właściwości farmakologicznych. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowy opis potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, ze szczególnym uwzględnieniem najczęstszych i najpoważniejszych działań niepożądanych.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Działania niepożądane klozapiny są ściśle związane z jej mechanizmem działania, jednak szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko agranulocytozy – powikłania, które stanowi wyjątek od tej reguły. Właśnie z powodu tego zagrożenia stosowanie klozapiny ogranicza się do leczenia schizofrenii opornej na standardowe leczenie oraz psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy konwencjonalne metody terapii okazały się nieskuteczne.²

Regularne monitorowanie parametrów hematologicznych stanowi kluczowy element opieki nad pacjentami leczonymi klozapiną. Jednocześnie, świadomość innych potencjalnie poważnych działań niepożądanych i wczesne ich rozpoznanie mogą zapobiec groźnym powikłaniom i zgonom.³

Najpoważniejsze działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem klozapiny należą:

• Agranulocytoza – zagrażający życiu stan związany z drastycznym spadkiem liczby neutrofilów
• Napady padaczkowe – związane z obniżeniem progu drgawkowego
• Powikłania sercowo-naczyniowe – w tym zaburzenia rytmu serca i niedociśnienie
• Gorączka – mogąca sygnalizować rozwijający się złośliwy zespół neuroleptyczny

⁴

Natomiast do najczęstszych działań niepożądanych zalicza się senność/sedację, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny.⁵

Badania kliniczne wykazały, że od 7,1% do 15,6% pacjentów leczonych klozapiną przerywa terapię z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Wśród głównych przyczyn przerwania leczenia wymienia się leukopenię, senność, zawroty głowy oraz zaburzenia psychotyczne.⁶

Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego

Stosowanie klozapiny wiąże się z ryzykiem wystąpienia granulocytopenii i agranulocytozy. Choć agranulocytoza zwykle ustępuje po odstawieniu leku, może ona prowadzić do posocznicy i śmierci pacjenta. Z tego powodu konieczne jest systematyczne monitorowanie liczby leukocytów, aby w razie potrzeby natychmiast przerwać leczenie.⁷

Szacowana częstość występowania agranulocytozy różni się w zależności od etapu leczenia, co przedstawia poniższa tabela:⁸

Skumulowana częstość występowania agranulocytozy według brytyjskiego rejestru monitorowania pacjentów (0-11,6 lat między 1989 i 2001) wynosi 0,78%. Co istotne, około 70% przypadków agranulocytozy występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia, wskazując na największe ryzyko w początkowym okresie terapii.⁹

Zaburzenia metaboliczne i endokrynologiczne

W trakcie leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy oraz rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Bardzo rzadko obserwowano ciężką hiperglikemię, prowadzącą niekiedy do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej, nawet u pacjentów bez wcześniejszej historii hiperglikemii.¹⁰

Przerwanie leczenia klozapiną zwykle prowadzi do normalizacji stężenia glukozy we krwi. Wznowienie terapii może spowodować nawrót zaburzeń. U większości pacjentów, u których wystąpiły te powikłania, stwierdzono czynniki ryzyka cukrzycy typu 2, choć hiperglikemię obserwowano również u osób bez znanych czynników ryzyka.¹¹

Zaburzenia układu nerwowego

Do bardzo często występujących neurologicznych działań niepożądanych należą senność, sedacja i zawroty głowy.¹²

Klozapina może powodować zmiany w zapisie EEG, w tym zespoły iglica-fala. Lek obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki, co może prowadzić do drgawek mioklonicznych lub napadów uogólnionych. Ryzyko ich wystąpienia wzrasta przy szybkim zwiększaniu dawki oraz u pacjentów z współistniejącą padaczką. W takich przypadkach należy zmniejszyć dawkę i rozważyć wprowadzenie leczenia przeciwpadaczkowego.¹³

Należy unikać jednoczesnego stosowania karbamazepiny ze względu na ryzyko hamowania czynności szpiku kostnego. Stosując inne leki przeciwpadaczkowe, trzeba uwzględnić możliwość interakcji farmakokinetycznych.¹⁴

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki późnej dyskinezy – warto jednak zaznaczyć, że u pacjentów, u których dyskineza rozwinęła się podczas leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi, często następowała poprawa po włączeniu klozapiny.¹⁵

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

W czasie leczenia klozapiną, zwłaszcza w pierwszych tygodniach, mogą występować częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne, niekiedy prowadzące do omdleń. Częstość i nasilenie niedociśnienia zależą od tempa zwiększania dawki.¹⁶

Podczas terapii klozapiną zgłaszano przypadki zapaści krążeniowej spowodowanej głębokim niedociśnieniem, szczególnie związanej z nagłym zwiększaniem dawki. Mogą wówczas wystąpić poważne powikłania, jak zatrzymanie czynności serca lub oddechu.¹⁷

U niektórych pacjentów leczonych klozapiną obserwowano zmiany w zapisie EKG, podobne do zmian występujących po innych lekach przeciwpsychotycznych – obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T. Zmiany te normalizują się po przerwaniu leczenia. Ich znaczenie kliniczne nie jest jasne, jednak podobne zaburzenia obserwuje się u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, co należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej.¹⁸

Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego oraz zapalenia mięśnia sercowego, w tym przypadki zakończone zgonem. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowała w pierwszych 2 miesiącach leczenia, natomiast kardiomiopatia rozwijała się zwykle w późniejszym okresie.¹⁹

W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego obserwowano współwystępującą eozynofilię (ok. 14% przypadków) oraz zapalenie osierdzia lub wysięk osierdziowy. Nie wiadomo jednak, czy eozynofilia może być wiarygodnym wskaźnikiem prognostycznym zapalenia mięśnia sercowego.²⁰

Objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii obejmują:

• Częstoskurcz utrzymujący się w spoczynku
• Kołatanie serca
• Arytmie
• Bóle w klatce piersiowej
• Objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione zmęczenie, duszność, przyspieszony oddech)
• Objawy imitujące zawał mięśnia sercowego
• Objawy grypopodobne

²¹

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę. Należy zaznaczyć, że nagłe zgony występują również u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, a nawet u tych, którzy nie otrzymują żadnego leczenia.²²

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko u pacjentów leczonych klozapiną zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.²³

Zaburzenia układu oddechowego

Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania, czasem z towarzyszącą zapaścią krążeniową.²⁴

Zaburzenia żołądka i jelit

Do bardzo częstych działań niepożądanych z tego zakresu należą zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny. Często występują również nudności i wymioty.²⁵

Bardzo rzadko może dojść do niedrożności jelit. Rzadko leczenie klozapiną wiąże się z dysfagią (trudnościami w połykaniu). U pacjentów z dysfagią lub w przypadku ostrego przedawkowania może dojść do aspiracji pokarmu do dróg oddechowych.²⁶

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Podczas terapii klozapiną może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Rzadko obserwuje się zapalenie wątroby i żółtaczkę cholestatyczną.²⁷

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki piorunującej martwicy wątroby. W przypadku wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy przerwać.²⁸

Rzadko zgłaszano przypadki ostrego zapalenia trzustki.²⁹

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

W związku z leczeniem klozapiną zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek.³⁰

Zaburzenia układu rozrodczego

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o przypadkach priapizmu (przedłużającej się, bolesnej erekcji) związanych ze stosowaniem klozapiny.³¹

Zaburzenia ogólne

U pacjentów przyjmujących klozapinę, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z litem lub innymi środkami wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy, odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwowano również ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia.³²

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia pełne zestawienie działań niepożądanych klozapiny, sklasyfikowanych według częstości występowania i układów narządowych:<sup data-drug="Symcloza" data-section="Działania niepożądane" title="W tabeli poniżej (Tabela 4) zestawiono działania niepożądane, o których informacje pochodzą ze spontanicznych doniesień lub z badań klinicznych. Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (33

Powikłania związane z zaburzeniami rytmu serca

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą wiązać się z częstoskurczem komorowym typu Torsades de pointes, choć nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem klozapiny.³⁴

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu leku do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.³⁵

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³⁶