Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania klozapiny

Produkt leczniczy Symcloza zawiera klozapinę, atypowy lek przeciwpsychotyczny, który wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na jego profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące najważniejszych zagrożeń oraz zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania w przypadku ich wystąpienia.¹

Agranulocytoza – najważniejsze zagrożenie hematologiczne

Agranulocytoza jest poważnym działaniem niepożądanym klozapiny. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność pacjentów z tą chorobą znacznie zmniejszyły się od czasu wprowadzenia regularnego monitorowania liczby białych krwinek (WBC) oraz całkowitej liczby neutrofili (ANC). Mimo to konieczne jest ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania parametrów hematologicznych.²

Ze względu na ryzyko związane ze stosowaniem produktu Symcloza, jego podawanie należy ograniczyć do pacjentów:³

• u których wskazana jest klozapina zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami
• u których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa:
  • liczba WBC ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/L)
  • ANC ≥ 2000/mm³ (2,0×10⁹/L)
• u których możliwe jest regularne monitorowanie parametrów hematologicznych:
  • co tydzień przez pierwsze 18 tygodni leczenia
  • co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie

Monitorowanie liczby WBC i ANC należy prowadzić przez cały czas trwania leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Symcloza.⁴

Procedury monitorowania hematologicznego

Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną należy wykonać badanie krwi, a także zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Lekarze przepisujący produkt muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania.⁵

Należy upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Recepty nie powinny być wystawiane na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi.⁶

Monitorowanie liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC)

W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem Symcloza należy oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram, aby upewnić się, że lek zostanie przepisany wyłącznie pacjentom z prawidłowymi wartościami [WBC ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/L) i ANC ≥ 2000/mm³ (2,0×10⁹/L)].⁷

Po rozpoczęciu leczenia produktem Symcloza, liczbę leukocytów oraz całkowitą liczbę neutrofili należy kontrolować:⁸

• w odstępach tygodniowych przez pierwsze 18 tygodni
• co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie

Monitorowanie należy prowadzić przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym jego zakończeniu lub do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych.⁹

Postępowanie przy zmianach parametrów hematologicznych

Podczas każdej wizyty lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w razie wystąpienia objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów infekcji, należy natychmiast wykonać badanie morfologiczne krwi.¹⁰

Jeśli wartość WBC będzie mniejsza niż 3000/mm³ (3,0×10⁹/L) lub wartość ANC będzie mniejsza niż 1500/mm³ (1,5×10⁹/L) w jakimkolwiek momencie leczenia, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu. Pacjenci, u których leczenie przerwano z powodu zmniejszenia wartości WBC lub ANC, nie powinni ponownie przyjmować leku Symcloza.¹¹

W przypadku dalszego spadku wartości WBC poniżej 2000/mm³ (2,0×10⁹/L) lub wartości ANC poniżej 1000/mm³ (1,0×10⁹/L) po zaprzestaniu podawania produktu, leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog.¹²

Postępowanie po przerwaniu leczenia

Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych: Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili, nie należy ponownie podawać produktu Symcloza.¹³

Przerwanie leczenia z innych przyczyn:

• U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Symcloza przez ponad 18 tygodni i przerwali leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, ale krótszy niż 4 tygodnie:
  • należy co tydzień kontrolować wartości WBC i ANC przez kolejne 6 tygodni
  • jeśli nie wystąpią zaburzenia hematologiczne, można przyjąć schemat monitorowania w odstępach nie dłuższych niż 4 tygodnie
• Jeśli leczenie przerwano na 4 tygodnie lub dłużej:
  • cotygodniowe monitorowanie WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tygodni leczenia
  • dawkę należy ponownie ustalić w drodze stopniowego zwiększania

¹⁴

Inne zaburzenia hematologiczne

Eozynofilia: W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania produktu Symcloza, jeśli liczba eozynofili zwiększy się powyżej 3000/mm³ (3,0×10⁹/L). Leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm³ (1,0×10⁹/L).¹⁵

Małopłytkowość: W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 50 000/mm³ (50×10⁹/L).¹⁶

Zaburzenia sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem klozapiny

Niedociśnienie ortostatyczne

Podczas leczenia produktem Symcloza może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i/lub oddychania. Ryzyko tych zdarzeń jest większe:¹⁷

• po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych
• w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki
• przy zbyt szybkim zwiększaniu dawki

W bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Dlatego leczenie produktem Symcloza należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej.¹⁸

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, zwłaszcza w pierwszych dwóch miesiącach leczenia. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii, wśród nich były również przypadki śmiertelne.¹⁹

Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występują:²⁰

• utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia
• kołatanie serca
• arytmie
• bóle w klatce piersiowej
• objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech)
• objawy imitujące zawał mięśnia sercowego
• objawy grypopodobne

W sytuacji, gdy podejrzewa się zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Symcloza, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować tego leku.²¹

Zawał mięśnia sercowego

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, który może być przyczyną zgonu. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny.²²

Wydłużenie odstępu QT

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc.²³

Zdarzenia niepożądane w obrębie naczyń mózgowych

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych w populacji pacjentów z otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe środki przeciwpsychotyczne. Mechanizm zwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.²⁴

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie produktu Symcloza może być związane z występowaniem choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i w trakcie leczenia produktem Symcloza należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i podjąć odpowiednie środki profilaktyczne.²⁵

Zaburzenia neurologiczne i przeciwcholinergiczne

Napady padaczkowe

Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktem Symcloza, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawki leku. W takich przypadkach dawkę leku należy zmniejszyć i, w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe.²⁶

Działanie przeciwcholinergiczne

Produkt Symcloza ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanych w całym organizmie. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja.²⁷

Właściwości antycholinergiczne produktu Symcloza mają związek z wywoływaniem różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych i porażennej niedrożności jelita. W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią.²⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u:

• pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty o właściwościach antycholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona)
• osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie
• pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha

Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia.²⁹

Inne ważne ostrzeżenia

Gorączka

Podczas leczenia produktem Symcloza u pacjentów może przemijająco wystąpić podwyższona temperatura ciała, powyżej 38°C, przy czym największą częstość tego działania niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem liczby leukocytów. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy.³⁰

W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie to potwierdzi się, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Symcloza i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.³¹

Zmiany metaboliczne

Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny, było związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować: hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała.³²

Hiperglikemia: Zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i/lub rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą podczas leczenia klozapiną. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne.³³

Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii.³⁴

Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy) rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii.³⁵

Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne.³⁶

Dyslipidemia: U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym klozapiną, obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę.³⁷

Zwiększenie masy ciała: Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny, obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów.³⁸

Efekt z odbicia, objawy po przerwaniu leczenia

W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano ostre reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka.³⁹

Stosowanie w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować produkt Symcloza, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia produktem Symcloza wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i/lub jadłowstręt.⁴⁰

Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie produktem Symcloza należy przerwać. Leczenie można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby.⁴¹

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami. Podczas leczenia produktem Symcloza może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi, zwłaszcza z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania.⁴²

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na antycholinergiczne działania produktu Symcloza, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia.⁴³

Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali ryzyka, a przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana. Produkt leczniczy Symcloza nie jest zatwierdzony w leczeniu zaburzeń zachowania związanych z otępieniem.⁴⁴

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁵