Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Suprovia 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Suprovia

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny, substancji czynnej leku Suprovia, obejmowały szereg aspektów toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

Hepatotoksyczność i nefrotoksyczność obserwowano u gryzoni przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia terapeutycznego u ludzi. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie odnotowano żadnych szkodliwych efektów w obrębie wątroby i nerek, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

W badaniach na szczurach zaobserwowano nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. W dłuższym, 14-tygodniowym badaniu nie wykazano jednak żadnego wpływu na uzębienie przy narażeniu 58-krotnie wyższym niż terapeutyczne. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla populacji ludzkiej nie zostało określone.³

Neurotoksyczność i miotoksyczność u psów

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na neurotoksyczność. Objawy te obejmowały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw mogący świadczyć o zaburzeniach neurologicznych wpływających na kontrolę oddychania
• Ślinienie się – prawdopodobnie związane z podrażnieniem błony śluzowej lub zaburzeniami neurologicznymi
• Białe, pieniste wymioty – wskazujące na podrażnienie przewodu pokarmowego lub zaburzenia neurologiczne
• Ataksja – świadcząca o zaburzeniach koordynacji ruchowej
• Drżenie – objaw dysfunkcji układu nerwowego
• Ograniczenie aktywności – mogące wynikać z ogólnego osłabienia lub zaburzeń neurologicznych
• Zgarbiona postawa – potencjalnie związana z bólem lub dyskomfortem

Dodatkowo w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie narażenie terapeutyczne u ludzi. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na powyższe parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, co również wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano potencjału genotoksycznego sytagliptyny, co stanowi istotny aspekt bezpieczeństwa farmakologicznego.⁶

W badaniach potencjału rakotwórczego sytagliptyna nie wykazała działania kancerogennego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi.⁷

Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była najprawdopodobniej zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym nie stwierdzono wpływu, stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne klinicznie w odniesieniu do populacji ludzkiej.⁸

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania toksykologii reprodukcyjnej dostarczyły następujących danych:⁹

• Wpływ na płodność – nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia
• Rozwój przed-/pourodzeniowy – sytagliptyna nie wykazywała żadnych działań niepożądanych w badaniach na szczurach

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber). Efekt ten obserwowano przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie terapeutyczne u ludzi.¹⁰

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości w populacji ludzkiej.¹¹

Przenikanie do mleka

Istotną obserwacją jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, ze wskaźnikiem stężenia w mleku do osocza wynoszącym 4:1. Ta informacja może mieć znaczenie kliniczne w kontekście karmienia piersią przez pacjentki przyjmujące lek Suprovia.¹²

Marginesy bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na dobry profil bezpieczeństwa sytagliptyny, substancji czynnej leku Suprovia, z szerokimi marginesami bezpieczeństwa w odniesieniu do potencjalnych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach na zwierzętach.¹³