Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Suprovia (sytagliptyna) zostały szczegółowo zbadane w wielu grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksowy opis procesów farmakokinetycznych zachodzących w organizmie po podaniu tego leku.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Po przyjęciu dawki 100 mg przez osoby zdrowe, stężenie leku w osoczu osiąga wartości szczytowe (mediana Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•hr, natomiast maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Istotnym aspektem praktycznym jest brak wpływu posiłku na farmakokinetykę sytagliptyny, nawet w przypadku przyjmowania leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze. W związku z tym produkt leczniczy Suprovia może być podawany niezależnie od posiłków.³

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Jednakże nie wykazano proporcjonalności względem dawki dla Cmax i C24h. Wzrost Cmax jest wyższy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki, natomiast wzrost C24h jest mniejszy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu zdrowym osobom dawki 100 mg sytagliptyny, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Jest to wartość znacznie przekraczająca objętość wody ustrojowej, co sugeruje znaczącą dystrybucję leku do tkanek.⁵

Sytagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza. Frakcja związana odwracalnie z białkami osocza stanowi jedynie 38%, co wskazuje na dominujący udział frakcji niezwiązanej leku w osoczu.⁶

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki w postaci niezmienionej, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie w całkowitym procesie eliminacji. Około 79% podanej dawki sytagliptyny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁷

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyna) wykazały, że około 16% dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów sytagliptyny. Zidentyfikowano sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w stężeniach śladowych i można przypuszczać, że nie przyczyniają się one do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu.⁸

Za ograniczony metabolizm sytagliptyny odpowiada głównie izoenzym CYP3A4 przy współudziale CYP2C8, co wykazano w badaniach in vitro.⁹

Badania in vitro wykazały, że sytagliptyna nie hamuje izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Wskazuje to na niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie układu cytochromu P450.¹⁰

Eliminacja

Na podstawie badań z użyciem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyna) ustalono, że po podaniu doustnym około 100% podanej dawki jest eliminowane w ciągu jednego tygodnia, przy czym 13% z kałem, a 87% z moczem.¹¹

Okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym w dawce 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji przy podawaniu wielokrotnym. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.¹²

Eliminacja sytagliptyny przez nerki zachodzi głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji nerkowej, chociaż kliniczne znaczenie tego mechanizmu nie zostało dotychczas jednoznacznie określone.¹³

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która może pośredniczyć w jej eliminacji nerkowej. Interesujące jest jednak, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.¹⁴

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W badaniach in vitro wykazano, że w stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina P (do 250 μM).¹⁵

W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazywała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Profil farmakokinetyczny sytagliptyny wykazuje ogólnie podobny charakter zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek. W badaniu niezaślepionym z zastosowaniem dawki jednorazowej (50 mg) porównano farmakokinetykę u pacjentów z przewlekłym zaburzeniem czynności nerek o różnym nasileniu z grupą kontrolną złożoną z osób zdrowych.¹⁸

Dodatkowo, wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu oceniano przy użyciu analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹⁹

Wyniki tych badań wskazują na następujące zależności:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) obserwowano około 1,2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w porównaniu z osobami zdrowymi.²⁰
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min) obserwowano około 1,6-krotne zwiększenie AUC w porównaniu z osobami zdrowymi.²¹

Ponieważ powyższe zwiększenie nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 ml/min) nie jest konieczne.²²

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) obserwowano około 2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny.²³
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny.²⁴

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy – około 13,5% dawki jest usuwane w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki.²⁵

U pacjentów z GFR <45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.²⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.²⁷

Brak jest doświadczenia klinicznego w stosowaniu sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże, ze względu na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁸

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II wykazano, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁹

U osób w wieku 65-80 lat stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.³⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, podając lek w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg.³¹

W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była u dzieci i młodzieży o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznaje się za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg.³²

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia.³³

Inne czynniki populacyjne

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II stwierdzono, że płeć, rasa i wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.³⁴

W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI).³⁵