Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania sunitynibu

Terapia sunitynibem wymaga szczególnej uwagi w zakresie monitorowania pacjenta i stosowania odpowiednich środków ostrożności ze względu na szeroki profil działań niepożądanych. Personel medyczny powinien być świadomy potencjalnych zagrożeń oraz właściwie kontrolować stan pacjentów podczas leczenia.¹

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu i potencjalnie obniżyć skuteczność terapii. Podobnie, jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest niewskazane, gdyż może powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, co może nasilać działania niepożądane.²

Zaburzenia skórne

W trakcie leczenia sunitynibem mogą wystąpić różne reakcje skórne. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości odbarwienia włosów lub skóry. Inne możliwe objawy dermatologiczne obejmują: suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Te reakcje zazwyczaj nie występują jednocześnie i są najczęściej odwracalne, rzadko wymagają przerwania leczenia.³

Odnotowano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Ponadto zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), niektóre prowadzące do zgonu.⁴

Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać terapii. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, przy jednoczesnym zastosowaniu kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.⁵

Powikłania krwotoczne

Podczas terapii sunitynibem zgłaszano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Powikłania te obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu. Rutynowa ocena powinna zawierać pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne.⁶

Najczęstszym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków były ciężkie, choć rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu. Krwotoki te mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁸

Pacjenci przyjmujący równocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być regularnie monitorowani poprzez oznaczanie morfologii krwi (szczególnie liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy (PT) i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Najczęściej obserwowane działania niepożądane ze strony układu pokarmowego podczas terapii sunitynibem to: biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁰

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, leczenie wspomagające może obejmować stosowanie:

• leków przeciwwymiotnych
• leków przeciwbiegunkowych
• leków zobojętniających kwas żołądkowy¹¹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹²

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjenci powinni być regularnie monitorowani w kierunku rozwoju nadciśnienia i odpowiednio leczeni.¹⁴

Zaburzenia hematologiczne

Terapia sunitynibem może powodować zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Te zaburzenia zwykle nie występują jednocześnie, są na ogół odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia. Choć większość przypadków nie ma charakteru śmiertelnego, w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁵

Podczas terapii sunitynibem obserwowano również przypadki niedokrwistości, które mogą wystąpić zarówno na początku jak i w trakcie leczenia. Zaleca się oznaczenie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia sunitynibem.¹⁶

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano następujące zdarzenia sercowo-naczyniowe:

• niewydolność serca
• kardiomiopatia
• zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• zapalenie mięśnia sercowego
• niedokrwienie mięśnia sercowego
• zawał mięśnia sercowego¹⁷

Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z chorobami układu krążenia w wywiadzie, sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹⁸

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły następujące zdarzenia:

• zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• objawowa zastoinowa niewydolność serca
• udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• zator tętnicy płucnej¹⁹

Lekarz powinien dokładnie ocenić stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści przed zastosowaniem sunitynibu. Pacjenci, szczególnie z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się również wykonywanie badań frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku i okresowo w trakcie terapii.²⁰

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Takie zaburzenia mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.²²

Sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością u następujących pacjentów:

• z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• z bradykardią
• z zaburzeniami elektrolitowymi²³

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu.²⁴

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁵

Obserwowano również przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi zdarzeniami były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, to: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²⁶

Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i/lub rozwarstwień tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie ocenić to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁷

Mikroangiopatia zakrzepowa

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy takie jak niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, zmienne objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek i gorączka, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te powikłania mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów z rozpoznaną mikroangiopatią zakrzepową należy przerwać terapię sunitynibem i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Po przerwaniu leczenia często obserwowano ustąpienie objawów.²⁸

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się przeprowadzenie wstępnej oceny czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być odpowiednio leczeni przed włączeniem sunitynibu.²⁹

W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie kontrolować czynność tarczycy co 3 miesiące. Ponadto, pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z podejrzeniem takich zaburzeń należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne.³⁰

Pacjenci z rozpoznaniem zaburzeń czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie ze standardami medycznymi. Należy pamiętać, że niedoczynność tarczycy może wystąpić zarówno na wczesnym, jak i późniejszym etapie terapii sunitynibem.³¹

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost stężenia tych enzymów był zwykle przejściowy i rzadko towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.³²

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające.³³

Hepatotoksyczność

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, niektóre zakończone zgonem, odnotowano u mniej niż 1% pacjentów z guzami litymi leczonych tym lekiem.³⁴

Należy monitorować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• przed rozpoczęciem leczenia
• podczas każdego cyklu leczenia
• w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych³⁵

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁶

Zaburzenia czynności nerek

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³⁷

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należą:

• podeszły wiek
• cukrzyca
• współistniejące zaburzenia czynności nerek
• niewydolność serca
• nadciśnienie tętnicze
• sepsa
• odwodnienie i/lub hipowolemia
• rabdomioliza³⁸

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało dokładnie zbadane. Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.³⁹

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴⁰

Przetoki

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne informacje o kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami są ograniczone.⁴¹

Nieprawidłowy proces gojenia ran

Podczas leczenia sunitynibem odnotowano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na gojenie ran.⁴²

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Decyzja o ponownym włączeniu leku po dużej operacji powinna opierać się na klinicznej ocenie przebiegu rekonwalescencji po zabiegu.⁴³

Martwica kości szczęki i żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Należy zatem zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym lub sekwencyjnym stosowaniu sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów.⁴⁴

Inwazyjne procedury dentystyczne są również czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się:

• przeprowadzenie badania stomatologicznego
• wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych

U pacjentów przyjmujących lub stosujących bisfosfoniany dożylnie należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴⁵

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu należy przerwać i zapewnić pacjentowi standardową opiekę medyczną.⁴⁶

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:

• nadciśnienie
• ból głowy
• zmniejszona czujność
• zmiany psychiczne
• utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia. Zaleca się czasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może rozważyć kontynuację leczenia.⁴⁷

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS), niektóre prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują:

• dużą wielkość guza
• przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• skąpomocz
• odwodnienie
• niedociśnienie tętnicze
• kwaśny odczyn moczu⁴⁸

Pacjentów należy ściśle monitorować i wdrożyć odpowiednie leczenie w razie potrzeby. Należy również rozważyć stosowanie nawodnienia jako działania profilaktycznego.⁴⁹

Zakażenia

Podczas terapii sunitynibem zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Odnotowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁵⁰

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵¹

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, które mogą być objawowe klinicznie i wymagać hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy czasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁵²

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować poziom glukozy we krwi, aby ocenić czy konieczne jest dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych w celu minimalizacji ryzyka hipoglikemii.⁵³

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku we krwi i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁵⁴