Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały dokładnie zbadane w grupie 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotną obserwacją jest fakt, że parametry farmakokinetyczne były porównywalne zarówno wśród zdrowych ochotników, jak i pacjentów z różnymi typami guzów litych¹.

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym sunitynibu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane zazwyczaj po 6-12 godzinach (tmax). Ważną informacją kliniczną jest brak wpływu pokarmu na biodostępność substancji czynnej, co pozwala na elastyczne dawkowanie w stosunku do posiłków².

Sunitynib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – w badaniach in vitro wykazano, że sunitynib wiąże się z białkami osocza w 95%, natomiast jego główny czynny metabolit w 90%, niezależnie od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na intensywną penetrację leku do tkanek³.

Farmakokinetyka dawkozależna

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby obserwuje się zjawisko kumulacji sunitynibu, przy czym jego stężenie zwiększa się 3-4-krotnie, a stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu wzrasta nawet 7-10-krotnie⁴.

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu jest osiągany w ciągu 10-14 dni. Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to docelowe stężenie terapeutyczne, które – jak wykazano w badaniach przedklinicznych – skutecznie hamuje fosforylację receptorów in vitro, prowadząc do zahamowania lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo⁵.

Należy podkreślić, że główny czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki sunitynibu ani jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów badanych schematów dawkowania⁶.

Metabolizm

Sunitynib podlega metabolizmowi głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu, który następnie jest dalej metabolizowany przez ten sam izoenzym⁷.

Z uwagi na udział CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, ponieważ może to prowadzić do istotnych klinicznie zmian stężenia sunitynibu w osoczu⁸.

Wyniki badań in vitro wskazują, że sunitynib i jego główny czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11)⁹.

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% podanej dawki), podczas gdy wydalanie nerkowe stanowi 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego główny czynny metabolit stanowiły przeważającą część związków wykrywanych w osoczu, moczu i kale, odpowiadając za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zidentyfikowano w moczu i kale, jednak nie były one na ogół wykrywane w osoczu¹⁰.

Całkowity klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast jego głównego czynnego metabolitu dietylowego jest dłuższy i mieści się w zakresie 80-110 godzin¹¹.

Interakcje transporterowe

W warunkach in vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), należącego do rodziny transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 oceniano potencjalne interakcje z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wyniki wskazują, że jednoczesne podawanie gefitynibu nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu¹².

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję, maksymalną tolerowaną dawkę oraz aktywność przeciwnowotworową sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu były oceniane jako drugorzędowy punkt końcowy. Ze względu na małą liczbę uczestników (N = 7 + 4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące interakcji międzylekowych należy interpretować z ostrożnością¹³.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia czynności tego narządu mogą wpływać na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby¹⁴.

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby¹⁵.

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wskazują, że pozorny klirens sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min)<sup data-drug="Sunitinib Vipharm" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>16.

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek¹⁷.

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych w odniesieniu do farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)¹⁸.

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Jednak ta różnica nie wymaga dostosowania dawki początkowej¹⁹.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Zastosowano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) i innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu²⁰.

Wyniki analiz wskazują, że wiek znacząco wpływa na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta należącego do populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie powierzchnia ciała znacząco wpływa na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens²¹.

Zintegrowana populacyjna analiza farmakokinetyczna danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 6-11 lat i 12-17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) wykazała, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu²².

Na podstawie tych analiz przewiduje się, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) dzieciom i młodzieży pozwoli uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml)²³.

W badaniach pediatrycznych początkowa dawka sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano następnie do 22 mg/m² pc., a w kolejnym kroku do 30 mg/m² pc. (z zastrzeżeniem nieprzekraczania całkowitej dawki 50 mg/dobę) w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji u pacjenta²⁴.

Zgodnie z dostępnymi danymi literaturowymi, u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z GIST, obliczona dawka początkowa, która mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., mogła być zwiększona do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę)²⁵.