Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Vipharm

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, oceniając jego toksyczność przy podaniu wielokrotnym, potencjalne działanie genotoksyczne, rakotwórcze oraz wpływ na reprodukcję i rozwój. Prezentowane dane mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku w kontekście jego stosowania klinicznego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, stwierdzono wpływ sunitynibu na liczne narządy i układy. Główne narządy docelowe obejmowały:²

• Przewód pokarmowy – obserwowano nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – stwierdzono przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z następową martwicą i włóknieniem u szczurów
• Układ krwiotwórczy i limfatyczny – odnotowano zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – występowała degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – stwierdzono przerost gronek
• Stawy – zaobserwowano zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – wystąpił zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie te zmiany obserwowano przy istotnych klinicznie poziomach stężenia sunitynibu w osoczu. Dodatkowe efekty obserwowane w innych badaniach obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek przedniego płata przysadki.³

Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) przypisuje się farmakologicznemu działaniu sunitynibu. Co istotne, większość obserwowanych zmian ustępowała po 2-6 tygodniach od zakończenia podawania leku.⁴

Potencjał genotoksyczny

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniano zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Przeprowadzone badania wykazały, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał działania mutagennego w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno z zastosowaniem aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Nie stwierdzono działania klastogennego w badaniach szpiku kostnego szczurów in vivo

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego aktywnego metabolitu sunitynibu.⁶

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego sunitynibu przeprowadzono w kilku różnych modelach doświadczalnych:⁷

Badania na myszach transgenicznych rasH2

• Badanie jednomiesięczne: przy zastosowaniu doustnych dawek 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę, rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy obserwowano wyłącznie przy najwyższej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę)
• Badanie sześciomiesięczne: stosując dawki 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc./dobę, stwierdzono przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego oraz hiperplazję błony śluzowej żołądka przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)⁸

Dwuletnie badanie na szczurach

W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach, którym podawano sunitynib w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, zaobserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>9}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez ponad 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy występował przy dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i przy dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (odpowiednio ekspozycja ≥ 0,9 i 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka był wyraźnie widoczny przy dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁰

Należy podkreślić, że znaczenie tych nowotworów obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów dla człowieka nie zostało ustalone.¹¹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców ani samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:¹²

• U samic (szczury i małpy):
  • Atrezję pęcherzyków jajnikowych
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników
• U samców (szczury):
  • Zanik kanalików jądrowych
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Efekty u samców obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, natomiast u samic przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.¹³

Wpływ na ciążę i rozwój płodu

U szczurów sunitynib wykazywał toksyczny wpływ na zarodki i płody, manifestujący się:¹⁴

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

U królików odnotowano:¹⁵

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Powyższe zmiany u królików stwierdzono przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁶

U królików wpływ leku na rozwój przejawiał się:¹⁷

• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu zbliżonych do obserwowanych w warunkach klinicznych u ludzi
• Wystąpieniem rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania pre- i postnatalne

W badaniach dotyczących prenatalnego i postnatalnego rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano: ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>18}

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁹