Właściwości farmakodynamiczne

Sugammadex należy do grupy farmakoterapeutycznej: pozostałe środki lecznicze, odtrutki, sklasyfikowany pod kodem ATC: V03AB35. Substancja ta wykazuje unikalne właściwości farmakodynamiczne, które są kluczowe dla jej działania terapeutycznego w znoszeniu blokady nerwowo-mięśniowej.¹

Mechanizm działania

Sugammadeks jest zmodyfikowaną gamma cyklodekstryną, która została specjalnie zaprojektowana do wybiórczego wiązania leków zwiotczających. Jego mechanizm działania polega na tworzeniu w osoczu kompleksów z rokuronium lub wekuronium – lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. W wyniku tego procesu zmniejsza się ilość leku blokującego dostępnego do związania z receptorami nikotynowymi w płytce nerwowo-mięśniowej, co skutecznie znosi blok przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołany przez te substancje.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych dotyczących zależności odpowiedzi od dawki sugammadeks podawano w szerokim zakresie dawek od 0,5 mg/kg mc. do 16 mg/kg mc. Badania te przeprowadzono podczas blokady wywołanej różnymi dawkami bromku rokuronium (0,6; 0,9; 1,0 i 1,2 mg/kg mc., z dawkami podtrzymującymi i bez nich) oraz bromku wekuronium (0,1 mg/kg mc., z dawkami podtrzymującymi i bez nich). Pomiary przeprowadzano w różnych punktach czasowych i przy różnej głębokości blokady nerwowo-mięśniowej. Wyniki tych badań jednoznacznie wykazały wyraźny związek pomiędzy zastosowaną dawką sugammadeksu a uzyskaną odpowiedzią terapeutyczną.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sugammadeks wykazuje wysoką skuteczność kliniczną, gdy jest podawany w różnych punktach czasowych po zastosowaniu bromku rokuronium lub wekuronium. Efektywność jego działania została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, uwzględniających różne scenariusze terapeutyczne.⁴

Rutynowe znoszenie głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W podstawowym badaniu pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki tych leków, gdy stopień stymulacji tężcowej (PTC) wynosił 1-2, pacjentom podawano w sposób randomizowany sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 70 mikrogramów/kg mc. Czas od rozpoczęcia podawania leku do powrotu stosunku T4/T1 do wartości 0,9 został szczegółowo zmierzony i porównany.⁵

Rutynowe znoszenie umiarkowanej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W innym podstawowym badaniu pacjenci również zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. W tym przypadku, po podaniu ostatniej dawki tych leków i po wystąpieniu T2, pacjentom podawano sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 50 mikrogramów/kg mc. Czas od początku podawania leku do powrotu stosunku T4/T1 do wartości 0,9 był dokładnie monitorowany.⁶

Porównanie znoszenia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

Przeprowadzono badanie porównujące zniesienie blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium po podaniu sugammadeksu ze zniesieniem blokady wywołanej przez cis-atrakurium po podaniu neostygminy. Po ponownym wystąpieniu T2 podawano sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 50 mikrogramów/kg mc. Wyniki wykazały, że sugammadeks znacznie szybciej znosił blokadę wywołaną przez rokuronium w porównaniu do znoszenia blokady wywołanej przez cis-atrakurium przy użyciu neostygminy.⁷

Natychmiastowe znoszenie blokady

Przeprowadzono również badanie porównujące czas zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez sukcynylocholinę (1 mg/kg mc.) z czasem zniesienia blokady wywołanej przez rokuronium (1,2 mg/kg mc.) po podaniu sugammadeksu (16 mg/kg mc., podawanego 3 minuty później). Wyniki wskazują na skuteczność sugammadeksu w szybkim znoszeniu głębokiej blokady wywołanej rokuronium.⁸

W analizie zbiorczej wykazano następujące czasy do zniesienia bloku dla sugammadeksu w dawce 16 mg/kg mc. po podaniu bromku rokuronium w dawce 1,2 mg/kg mc.:⁹

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono dwa badania metodą otwartej próby w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sugammadeksu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i bez takich zaburzeń. W pierwszym badaniu sugammadeks podawano w dawce 4 mg/kg mc. po wywołanej przez rokuronium blokadzie wynoszącej co najmniej 1-2 w skali stymulacji tężcowej (PTC) (n=68). W drugim badaniu podawano sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. po ponownym pojawieniu się T2 (n=30).¹⁰

Wyniki tych badań wykazały, że czas upływający do momentu ustąpienia blokady był niewiele dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek. Co istotne, nie zgłoszono żadnych przypadków szczątkowej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego ani nawrotu blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Pacjenci chorobliwie otyli

W badaniu klinicznym z udziałem 188 pacjentów z chorobliwą otyłością oceniano czas upływający od ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. (w zależności od stopnia blokady), dostosowanej albo do rzeczywistej masy ciała, albo do idealnej masy ciała. Przydział do grup odbywał się losowo, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby.¹²

Po zebraniu i analizie danych dotyczących stopnia blokady nerwowo-mięśniowej oraz zastosowanego leku blokującego, stwierdzono, że mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (TOF) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była statystycznie istotnie krótsza (p<0,0001) w porównaniu z grupą pacjentów, którym lek dawkowano według idealnej masy ciała (3,3 minuty).<sup data-drug="Sugammadex AptaPharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po zebraniu danych dotyczących stopnia blokady nerwowo-mięśniowej oraz leku blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (ang. train of four, TOF) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była w sposób statystycznie istotny krótsza (p13

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo sugammadeksu oceniono również w populacji pediatrycznej. W badaniu z udziałem 288 pacjentów w wieku od 2 do <17 lat porównano sugammadeks z neostygminą jako środka odwracającego blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną przez rokuronium lub wekuronium.<sup data-drug="Sugammadex AptaPharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu z udziałem 288 pacjentów w wieku od 2 do 14

Wyniki wykazały, że odwrócenie umiarkowanego bloku aż do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 było znacznie szybsze w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę. Średnia geometryczna czasu do odwrócenia blokady wynosiła 1,6 minuty dla sugammadeksu w dawce 2 mg/kg mc. oraz 7,5 minuty dla neostygminy (stosunek średnich geometrycznych wynosił 0,22; 95% CI (0,16; 0,32), p<0,0001). W przypadku głębokiego bloku, sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował odwrócenie blokady w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty.<sup data-drug="Sugammadex AptaPharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odwrócenie umiarkowanego bloku aż do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 było znacznie szybsze w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę (średnia geometryczna wynosiła 1,6 minuty w przypadku sugammadeksu w dawce 2 mg/kg mc. oraz 7,5 minuty w przypadku neostygminy; stosunek średnich geometrycznych wynosił 0,22; 95% CI (0,16; 0,32), (p15

Warto podkreślić, że wyniki obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych uzyskanych u osób dorosłych. Działania te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych (od 2 do <6 lat; od 6 do <12 lat; od 12 do <17 lat) oraz w obu grupach otrzymujących rokuronium i wekuronium.<sup data-drug="Sugammadex AptaPharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobne wyniki obserwowano u osób dorosłych. Działania te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych (od 2 do < 6 lat; od 6 do < 12 lat; od 12 do 16

Pacjenci z ciężką chorobą układową

Bezpieczeństwo stosowania sugammadeksu zostało szczegółowo zbadane u pacjentów z ciężką chorobą układową. W badaniu prowadzonym z udziałem 331 pacjentów ocenionych według klasyfikacji ASA jako Klasy 3 lub 4, oceniano częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca (bradykardii zatokowej, tachykardii zatokowej lub innych zaburzeń rytmu serca) po podaniu sugammadeksu.¹⁷

U pacjentów otrzymujących sugammadeks (w dawce 2 mg/kg mc., 4 mg/kg mc. lub 16 mg/kg mc.) częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca była zasadniczo zbliżona do częstości obserwowanej w przypadku stosowania neostygminy (50 mikrogramów/kg mc. do dawki maksymalnej 5 mg) łącznie z glikopirolanem (10 mikrogramów/kg mc. do dawki maksymalnej 1 mg).¹⁸

Profil działań niepożądanych u pacjentów ocenionych według klasyfikacji ASA jako Klasy 3 lub 4 był zasadniczo podobny do profilu u dorosłych pacjentów w badaniach Fazy 1 do 3 łącznie. Z tego względu modyfikacja dawkowania u tych pacjentów nie jest konieczna.¹⁹