Interakcje ezomeprazolu z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ezomeprazol, jako inhibitor pompy protonowej (IPP), może wchodzić w liczne, istotne klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi. Mechanizmy interakcji obejmują głównie modyfikację pH soku żołądkowego oraz wpływ na aktywność enzymów cytochromu P450, szczególnie CYP2C19. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych interakcji oraz ich znaczenie kliniczne.¹

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków poprzez zmianę pH

Ezomeprazol, hamując wydzielanie kwasu żołądkowego, zmienia pH soku żołądkowego, co może znacząco wpływać na wchłanianie wielu leków. Obserwuje się dwa przeciwstawne efekty – zmniejszenie wchłaniania pewnych leków lub zwiększenie biodostępności innych substancji leczniczych.²

W przypadku digoksyny stwierdzono, że jednoczesne stosowanie z omeprazolem (20 mg/dobę) zwiększa jej biodostępność o około 10% (do 30% u niektórych pacjentów). Choć rzadko obserwuje się toksyczne działanie digoksyny, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, zwłaszcza gdy stosowane są duże dawki ezomeprazolu u pacjentów w podeszłym wieku. W takich przypadkach wskazana jest zwiększona kontrola stężenia digoksyny.³

Interakcje z inhibitorami proteaz HIV

Szczególnie istotne klinicznie są interakcje ezomeprazolu z inhibitorami proteaz HIV. Mechanizmy tych interakcji mogą być złożone i obejmują zarówno zmianę pH żołądka, jak i możliwe hamowanie CYP2C19.⁴

• Atazanawir – Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu z atazanawirem może prowadzić do znacznego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir (redukcja AUC, Cmax i Cmin o około 75%). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensuje wpływu omeprazolu. Ze względu na podobne działanie farmakodynamiczne i właściwości farmakokinetyczne omeprazolu i ezomeprazolu, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania.⁵
• Nelfinawir – Jednoczesne podawanie omeprazolu (40 mg/dobę) z nelfinawirem zmniejsza średnią wartość AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36-39% oraz jego aktywnego metabolitu M8 o 75-92%. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu z nelfinawirem jest przeciwwskazane.⁶
• Sakwinawir – Omeprazol (40 mg/dobę) zwiększa stężenie sakwinawiru (stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem) w surowicy o 80-100%.⁷
• Darunawir i amprenawir – Nie wykazano istotnego wpływu omeprazolu (20 mg/dobę) na ekspozycję na darunawir i amprenawir (stosowane jednocześnie z rytonawirem).⁸
• Lopinawir – Leczenie omeprazolem (40 mg/dobę) nie wpływa na ekspozycję na lopinawir stosowany jednocześnie z rytonawirem.⁹

Interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje aktywność CYP2C19, głównego enzymu odpowiedzialnego za jego metabolizm. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu z innymi lekami metabolizowanymi przez ten izoenzym może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu i potencjalnie do nasilenia działań niepożądanych.¹⁰

• Diazepam – Ezomeprazol (30 mg) zmniejsza klirens diazepamu o 45%, co może prowadzić do nasilenia i przedłużenia jego działania sedatywnego.¹¹
• Fenytoina – Ezomeprazol (40 mg) podawany jednocześnie z fenytoiną u pacjentów z padaczką powoduje zwiększenie o 13% minimalnych stężeń fenytoiny w osoczu. Zaleca się kontrolowanie stężenia fenytoiny przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia ezomeprazolem.¹²
• Worykonazol – Omeprazol (40 mg/dobę) zwiększa wartości Cmax i AUCτ worykonazolu (substrat CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%.¹³
• Warfaryna – Podczas jednoczesnego podawania ezomeprazolu (40 mg) i warfaryny czas krzepnięcia mieścił się w dopuszczalnych granicach. Jednak po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki istotnego klinicznie zwiększenia wartości INR. Zaleca się kontrolowanie INR przy rozpoczynaniu i kończeniu leczenia ezomeprazolem u pacjentów stosujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny.¹⁴
• Cylostazol – Omeprazol (40 mg) zwiększa wartość Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego czynnych metabolitów o 29% i 69%, co może nasilać działanie przeciwpłytkowe.¹⁵
• Cyzapryd – Ezomeprazol (40 mg) zwiększa AUC cyzaprydu o 32% i wydłuża okres półtrwania o 31%, bez znaczącego zwiększenia maksymalnych stężeń w osoczu. Nieznaczne wydłużenie odstępu QTc obserwowane po podaniu samego cyzaprydu nie zwiększało się po dodaniu ezomeprazolu.¹⁶

Interakcja z klopidogrelem

Szczególnie istotna klinicznie jest interakcja ezomeprazolu z klopidogrelem. Ezomeprazol zmniejsza przemiany klopidogrelu do jego aktywnego metabolitu, co może osłabiać działanie przeciwpłytkowe tego leku.¹⁷

W badaniach wykazano, że:

• Ezomeprazol (40 mg/dobę) zmniejsza ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu średnio o 40% i redukuje maksymalne zahamowanie agregacji płytek krwi średnio o 14%.¹⁸
• Preparat złożony zawierający 20 mg omeprazolu i 81 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA) zmniejsza ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu o prawie 40% w porównaniu z podaniem samego klopidogrelu.¹⁹

Ze względu na potencjalne ryzyko zmniejszenia skuteczności klopidogrelu, odradza się jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i klopidogrelu.²⁰

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Takrolimus – Odnotowano zwiększenie stężenia takrolimusu w surowicy podczas jednoczesnego stosowania z ezomeprazolem. W takiej sytuacji zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu, kontrolę czynności nerek (klirens kreatyniny) oraz w razie potrzeby dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego.²¹

Metotreksat – Istnieją doniesienia o zwiększeniu stężenia metotreksatu po jednoczesnym podaniu z inhibitorami pompy protonowej. Przy stosowaniu dużych dawek metotreksatu należy rozważyć czasowe odstawienie ezomeprazolu.²²

Substancje lecznicze bez znaczących klinicznie interakcji z ezomeprazolem

W badaniach klinicznych wykazano brak istotnych interakcji ezomeprazolu z następującymi lekami:

• Amoksycylina i chinidyna – Ezomeprazol nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę tych leków.²³
• Naproksen i rofekoksyb – Krótkotrwałe badania nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezomeprazolem a tymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.²⁴

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę ezomeprazolu

Ezomeprazol jest metabolizowany głównie przez izoenzymy CYP2C19 i CYP3A4. Produkty lecznicze wpływające na aktywność tych enzymów mogą zmieniać farmakokinetykę ezomeprazolu.²⁵

Leki hamujące CYP2C19 i/lub CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu z inhibitorami izoenzymów wpływających na jego metabolizm może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na ezomeprazol:

• Klarytromycyna (inhibitor CYP3A4, 500 mg dwa razy na dobę) – powoduje podwojenie ekspozycji (AUC) na ezomeprazol.²⁶
• Inhibitory CYP2C19 i CYP3A4 – mogą prowadzić do ponad dwukrotnego zwiększenia ekspozycji na ezomeprazol.²⁷
• Worykonazol (inhibitor CYP2C19 i CYP3A4) – zwiększa wartość AUCτ dla omeprazolu o 280%.²⁸

Dostosowanie dawki ezomeprazolu w powyższych sytuacjach nie zawsze jest konieczne, jednak należy je rozważyć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz w przypadku długotrwałego leczenia.²⁹

Leki indukujące CYP2C19 i/lub CYP3A4

Produkty lecznicze indukujące aktywność izoenzymów CYP2C19 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna i ziele dziurawca) mogą powodować zmniejszenie stężenia ezomeprazolu w surowicy poprzez przyspieszenie jego metabolizmu.³⁰

Interakcje ezomeprazolu z alkoholem

Nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji ezomeprazolu z alkoholem, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu. Teoretycznie, alkohol może nasilać działanie ezomeprazolu na błonę śluzową żołądka. Z drugiej strony, alkohol sam w sobie jest drażniący dla błony śluzowej i może przeciwdziałać korzystnym efektom terapeutycznym ezomeprazolu.

Spożywanie alkoholu w trakcie terapii ezomeprazolem może prowadzić do:

• Nasilenia podrażnienia błony śluzowej żołądka
• Zwiększenia ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego u predysponowanych pacjentów
• Zmniejszenia skuteczności leczenia choroby refluksowej przełyku

Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia ezomeprazolem, szczególnie u pacjentów z chorobą wrzodową, zapaleniem błony śluzowej żołądka lub refluksem żołądkowo-przełykowym.

Tabela interakcji ezomeprazolu z innymi produktami leczniczymi

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że badania interakcji z ezomeprazolem przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Brak jest danych dotyczących potencjalnych swoistych interakcji u dzieci i młodzieży, dlatego przy stosowaniu ezomeprazolu w tej grupie wiekowej należy zachować szczególną ostrożność i uwzględniać informacje na temat interakcji obserwowanych u dorosłych.³¹