Właściwości farmakodynamiczne

Lewodropropizyna, będąca substancją czynną produktu leczniczego Solvetusan, jest klasyfikowana w grupie farmakoterapeutycznej leków stosowanych w kaszlu i przeziębieniu jako inny lek przeciwkaszlowy, oznaczony kodem ATC: R05DB27. Chemicznie związek ten to S(-)3-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, otrzymywany na drodze syntezy stereospecyficznej.¹

Mechanizm działania

Lewodropropizyna charakteryzuje się głównie obwodowym mechanizmem działania przeciwkaszlowego, z punktem uchwytu zlokalizowanym w oskrzelach i tchawicy. Równocześnie substancja wykazuje właściwości rozkurczające oskrzela oraz miejscowo znieczulające, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach.²

Mechanizm działania przeciwkaszlowego lewodropropizyny polega przede wszystkim na hamującym wpływie na włókna C. Badania in vitro wykazały, że substancja hamuje uwalnianie neuropeptydów z włókien C, które są związane z przewodzeniem bodźców czuciowych. W eksperymentach na znieczulonych kotach odnotowano, że lewodropropizyna znacząco obniża aktywację włókien C i znosi związane z tym odruchy.³

Skuteczność przeciwkaszlowa w badaniach przedklinicznych

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, skuteczność przeciwkaszlowa lewodropropizyny podawanej doustnie była równa lub wyższa w porównaniu z dropropizyną i kloperastyną. Ocenę skuteczności przeprowadzono w przypadku kaszlu wywoływanego poprzez bodźce obwodowe, takie jak:

• drażnienie substancjami chemicznymi
• mechaniczne pobudzanie tchawicy
• stymulacja elektryczna włókien aferentnych nerwu błędnego

W przypadku kaszlu wywołanego bodźcami centralnymi, jak elektryczna stymulacja tchawicy u świnki morskiej, aktywność lewodropropizyny jest około dziesięciokrotnie mniejsza niż kodeiny. Natomiast w testach stymulacji obwodowej (z wykorzystaniem kwasu cytrynowego, wody amoniakalnej, kwasu siarkowego) stosunek siły działania lewodropropizyny do kodeiny zawiera się w przedziale 0,5-2.⁴

Obwodowy mechanizm działania lewodropropizyny potwierdzają następujące obserwacje:

• Brak działania po podaniu do komór mózgu u zwierząt
• Porównywalna lub większa skuteczność niż kodeina po podaniu w formie aerozolu, przy jednocześnie dwukrotnie słabszym działaniu po podaniu doustnym

Powyższe dane wskazują, że działanie przeciwkaszlowe lewodropropizyny opiera się na mechanizmie obwodowym, a nie na wpływie na ośrodkowy układ nerwowy.⁵

Działanie na ośrodkowy układ nerwowy

Lewodropropizyna wykazuje znacznie mniejszą aktywność niż dropropizyna w następujących aspektach:

• Opanowywanie drżenia indukowanego oksotremoryną
• Opanowywanie drgawek indukowanych pentametylenotetrazolem
• Wpływ na spontaniczną ruchliwość u myszy

Co istotne, lewodropropizyna nie wypiera naloksonu z receptorów opioidowych w mózgu szczura. Nie wpływa także modyfikująco na zespół abstynencyjny po odstawieniu morfiny, a przerwanie jej podawania nie wywołuje zachowań charakterystycznych dla uzależnienia.⁶

Działanie bronchodilatacyjne

W obrębie drzewa oskrzelowego lewodropropizyna wykazuje zdolność hamowania skurczu oskrzeli wywołanego przez:

• histaminę
• serotoninę
• bradykininę

Warto podkreślić, że lewodropropizyna nie hamuje skurczu oskrzeli indukowanego acetylocholiną, co wskazuje na brak działania antycholinergicznego. W modelach zwierzęcych wartość ED₅₀ (efektywna dawka dla 50% populacji) dla działania znoszącego skurcz oskrzeli jest porównywalna z wartością ED₅₀ dla działania przeciwkaszlowego.⁷

Działanie na układ oddechowy i krążenia

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że lewodropropizyna:

• Nie powoduje depresji oddechowej u zwierząt
• Nie wywołuje istotnych objawów sercowo-naczyniowych u zwierząt
• Nie powoduje zaparć

Również u ludzi lek nie wywołuje depresji oddechowej ani nie zaburza oczyszczania śluzowo-rzęskowego. Szczególnie istotne są wyniki jednego z nowszych badań, które wykazało, że lewodropropizyna nie działa depresyjnie na ośrodki oddechowe u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową – zarówno w warunkach oddechu spontanicznego, jak i w stanie hiperkapnii.⁸

W zakresie parametrów układu sercowo-naczyniowego nie stwierdzono zmian u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali do 240 mg lewodropropizyny.⁹

Skuteczność kliniczna

U zdrowych ochotników lewodropropizyna w dawce 60 mg pozwalała zmniejszyć natężenie kaszlu indukowanego aerozolem zawierającym kwas cytrynowy przez okres co najmniej 6 godzin.¹⁰

Liczne dowody eksperymentalne wskazują na skuteczność kliniczną lewodropropizyny w hamowaniu kaszlu o różnorodnej etiologii, w tym:

• kaszel w przebiegu raka płuca
• kaszel związany z zakażeniami górnych dróg oddechowych
• kaszel związany z zakażeniami dolnych dróg oddechowych
• krztusiec

Działanie przeciwkaszlowe lewodropropizyny jest porównywalne z lekami działającymi ośrodkowo, jednak w przeciwieństwie do nich lewodropropizyna charakteryzuje się lepszym profilem tolerancji, szczególnie w odniesieniu do ośrodkowego działania uspokajającego.¹¹

W dawkach terapeutycznych lewodropropizyna nie wpływa u ludzi na kształt krzywej EEG ani na funkcje psychomotoryczne, co potwierdza jej korzystny profil bezpieczeństwa w zakresie działania na ośrodkowy układ nerwowy.¹²

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych